Articles

genetik

översikt

sporadisk och familjär ALS

cirka 90% fall av ALS kallas “sporadisk”, vilket betyder orsaken eller orsakerna till sjukdomen är okända. Cirka 5-10% av fallen beror på genetiska mutationer och ärvs från en familjemedlem. Om det finns två eller flera familjemedlemmar med ALS anses sjukdomen vara familjär. Det finns ett ökande antal genmutationer som har identifierats både hos familjära och till synes sporadiska patienter. Kliniker erkänner att klassificeringen av sporadisk och familjär inte är tydlig som den ursprungligen trodde. Det är troligt att genetik spelar en viktig roll i sporadisk ALS. Cirka 60% av generna associerade med familjär ALS har identifierats.

gener och mutationer

gener är DNA-strängar som ger instruktioner eller kod för att göra proteiner. Proteiner är principkomponenterna i alla typer av celler, kontrollerar reaktioner och ger struktur. Gener är kopplade ihop för att bilda kromosomer, som finns i kärnan i varje cell. Kromosomer och generna de innehåller är ärvda och går från förälder till barn.

en mutation är ett fel i DNA-instruktionerna, vilket vanligtvis orsakar att cellen gör antingen för lite protein eller för mycket protein eller ett defekt protein. Olika mutationer kan orsaka olika effekter. Varje förändring i det normala proteinet kan vara skadligt för cellen och kan orsaka sjukdom. Till exempel, förlust av funktion av angiogeninproteinet på grund av mutation i genen tros vara kopplad till vissa fall av ALS. En vinst av en ny och toxisk funktion av superoxiddismutas 1 (SOD1) – proteinet är förmodligen hur mutation av SOD1-genen orsakar ALS.

en mutation kan också vara skadlig, inte för att den förändrar proteinet som kodas av genen, men på grund av dess effekt på RNA. En typ av RNA, kallad messenger RNA (mRNA), är en mellanhand eller budbärare mellan gen och protein. För att göra ett protein använder cellen först DNA-genen för att bilda en mRNA-kopia. Den mRNA-kopian används sedan för att ge “arbetsinstruktionerna” för att göra proteinet. Efter att det bildats och innan det används för att göra protein bearbetas RNA på flera olika sätt. Fel i RNA-bearbetning kan orsaka sjukdom. Till exempel kan C9orf72-genen orsaka ALS på grund av ansamlingar av RNA som uppstår när genen muteras. FUS-och tdp43-mutationer kan försämra den normala behandlingen av RNA från en mängd olika gener, vilket leder till ALS.

arvsmönster

gener finns i par, en kopia ärvt från varje förälder. För de flesta als-gener behövs bara en muterad kopia för att orsaka sjukdom. Detta kallas en “dominerande” gen. För andra gener måste båda kopiorna muteras för att orsaka sjukdom. Detta kallas en “recessiv” gen.

under bildandet av ägg och spermier delas genpar upp, så att ett ägg (eller spermier) bara innehåller en genkopia. Om en förälder bär en kopia av sjukdomsgenen, finns det en 50-50 chans att passera längs den sjukdomsgenen till något barn. Om sjukdomsgenen är dominerande kommer barnet att utveckla sjukdomen (eftersom endast en kopia behövs). Om genen är recessiv måste barnet ärva två sjukdomsgener, en från varje förälder. Om båda föräldrarna bär en kopia av denna recessiva gen är chansen att ett barn ärver två kopior och utvecklar sjukdom 25%.

vad ALS-föreningen gör

ALS är anmärkningsvärt lika om det ärvs eller förekommer hos en person spontant utan sjukdomshistoria. Därför kommer insikter från att studera genetiska former av sjukdomen sannolikt att gynna dem med sporadisk ALS också. Terapier som syftar till att korrigera konsekvenserna av genmutationer kan leda till behandling för alla fall av ALS. ALS-föreningen har gjort betydande investeringar i att identifiera nya gener för ALS och har stött alla de stora genupptäckterna. De två landmärkeupptäckterna är SOD1 – genmutationerna 1993 (de första mutationerna identifierade för ALS) och C9orf72 2011, den vanligaste genen associerad med ALS. Föreningen investerar i stora, globala ‘big data’ – initiativ, som New York Genome Center och Project MinE för att möjliggöra stora sekvenser och genidentifieringsinsatser. Föreningen investerar också i genterapi, RNA-Terapi och trofiska faktorer.

varför det är viktigt

fem till 10 procent av ALS-fallen är familjära, vilket innebär att personen ärvde en muterad gen från sin förälder. Det är mycket troligt att genetik direkt eller indirekt bidrar till en mycket större andel ALS-fall.

flera stora ‘big data’ – ansträngningar för att sekvensera genomerna på 1000 s av människor ökar. Mer än 25 als-gener har identifierats sedan upptäckten av SOD1 1993. Med en boom i sekvenseringsteknik för att läsa DNA i en persons genom och lägre kostnader för att utföra sekvenseringsexperiment har genupptäckten exploderat. Sedan Ice Bucket Challenge 2014 har fyra nya gener upptäckts, TBK1, TUBA4A och nu NEK1 och C21orf2, och ytterligare två gener (MOBP och SCFD1), som är starkt associerade med ALS, stöddes alla av ALS Association.

nedan information om de mest kända als-generna.

C9ORF72

mutationer i denna gen, upptäckt 2011, är den vanligaste genetiska orsaken till ALS. Dess namn hänvisar till positionen för genen “öppen läsram” på kromosom 9. Mutationer i denna gen står för mellan 25% och 40% av alla familjära ALS-fall (beroende på befolkningen) och också cirka 7% av sporadiska ALS-fall. Genmutationen verkar agera på ett dominerande sätt. Denna gen orsakar också 25% av en annan neurodegenerativ sjukdom, kallad frontotemporal demens (FTD). Vissa människor med denna gen kommer endast att utveckla symtom på ALS, vissa bara av FTD, och vissa kommer att ha symtom på båda störningarna. Det finns många teorier om hur C9orf72 orsakar sjukdom, och är föremål för en hel del intensiv forskning.

SOD1

mutationer i Cu/Zn superoxiddismutas (SOD1) beskrevs först 1993 och SOD1 var den första genen associerad med ALS. Det står för cirka 10-20% av familjära ALS och 1-2% sporadiska ALS. Det ärvs på ett dominerande sätt. SOD1 är ett rikligt enzym i celler som tjänar till att hålla celler säkra från metaboliskt avfall som kan skada om det inte görs ofarligt. Hur SOD1-mutationer orsakar ALS är okänt. Det är uppenbart att sjukdomen inte beror på brist på funktion av proteinet, eftersom borttagning av genen i djurmodeller inte orsakar ALS. Istället verkar det ta på sig någon ny toxisk funktion, eventuellt relaterad till en ökning av tendensen hos mutanta SOD1-molekyler att aggregera och bilda klumpar i motorneuroner och astrocyter (celler som dör i ALS). Läs mer om SOD1.

NEK1

upptäckt i 2016 genom en global ansträngning av Project MinE, mutationer i NEK1 är närvarande i både sporadiska och familjära former av ALS. Tillsammans är NEK1 associerad med 3% av alla ALS-fall. Forskning pågår för närvarande för att förstå nek1s roll i ALS-sjukdomen, hur den ärvs och andra viktiga frågor. Läs mer om denna viktiga genupptäckt.

TDP43

TAR-DNA-bindande protein 43 (TDP43) kopplades till ALS 2008. Mutationer i TDP43 orsakar en dominerande form av ALS och ansvarar för cirka 4% av familjär ALS och cirka 1% av sporadisk ALS. Den normala rollen för tdp43-proteinet innefattar bindning till RNA, den genetiska budbärarmolekylen. Mutationer i tdp43-genen orsakar att tdp43-proteinet misslokaliseras i motorneuroner, bort från kärnan där det normalt finns och in i cytoplasman (materialet som omger kärnan), där det samlas i klumpar som kan ses under mikroskopet. I nästan alla fall av ALS (förutom SOD1-fall), även om tdp43-mutationer saknas, kan onormalt ackumulerad TDP43 detekteras vilket tyder på att TDP43 kan spela en central roll i många former av ALS.

FUS

smält i sarkom (FUS) upptäcktes också för att spela en roll i ALS 2008. Liksom TDP43 är det ärvt på ett dominerande sätt. Det ansvarar för cirka 5% av familjär ALS och cirka 1% av sporadisk ALS. Det är strukturellt mycket lik TDP43 och är också ett RNA-bindande protein och kan spela en liknande normal roll i cellen. FUS och TDP43 kan faktiskt interagera som en del av deras normala funktion.

UBQLN2

Ubiquilin – 2 (UBQLN2) kopplades till ALS 2011. Till skillnad från alla andra kända als-gener finns ubiquilin-2-genen på X-kromosomen, en av kromosomerna som bestämmer kön. Män bär bara en X-kromosom, medan kvinnor bär två. Trots detta utvecklar både män och kvinnor ALS på grund av ubiquilin-2-mutationer. Proteinets normala funktion är att hjälpa till att bryta ned skadade eller defekta proteiner i cellen. Det är troligt att mutationer i genen stör denna funktion och kan leda till ackumulering av skadligt material i cellen.

KIF5A

KIF5A, eller kinesin familjemedlem 5A, kopplades till ALS i mars 2018 av ett internationellt sekvenseringssamarbete. Mutationer som bidrar till familjär ALS verkar vara ärvda på ett autosomalt dominerande sätt. Människor med familjära kif5a-mutationer visar en förlängd överlevnadsgrad på 10 år i genomsnitt. KIF5A är ett mikrotubuli – baserat motorprotein som är involverat i transport av proteinlast i cellen. Kinesiner spelar en viktig roll i transport längs en motor neuron axon (axonal transport), vilket är avgörande för motor neuron hälsa. Läs mer om KIF5A här och här.

andra als-gener

andra genetiska varianter av ALS påverkar relativt få människor. Att förstå hur de orsakar sjukdomen kan dock ge stora insikter i sjukdomsprocessen, vilket kan leda till nya terapeutiska mål. Dessa gener inkluderar VCP (valosininnehållande protein), ALS2 (alsin), SETX (senataxin), ANG (angiogenin), PFN1 (profilin-1), MATR3 (matrin-3), CHCHD10 (spiralformad-spiralformad-spiralformad-spiralformad-spiralformad domän innehållande 10), TUBA4A (tubulin, alfa 4A), TBK1 (TANKBINDANDE Kinas 1), NEK1, C21orf2 och OPTN (optineurin), bland andra. Många av genmutationerna finns i proteiner med liknande funktion och kan grupperas i de som är involverade i cellaxondynamik och de som är involverade i cellens clearance maskiner, för att nämna några.

se Genetics Grantse alla vetenskapliga Fokusområdenvisa ordlista

Lämna ett svar

Din e-postadress kommer inte publiceras.