Articles

genetică

Prezentare generală

SLA sporadică și familială

aproximativ 90% cazuri de SLA sunt numite “sporadice”, ceea ce înseamnă că cauza sau cauzele bolii sunt necunoscute. Aproximativ 5-10% din cazuri se datorează mutațiilor genetice și sunt moștenite de la un membru al familiei. Dacă există doi sau mai mulți membri ai familiei cu ALS, boala este considerată familială. Există un număr tot mai mare de mutații genetice care au fost identificate atât la pacienții familiali, cât și la pacienții aparent sporadici. Clinicienii recunosc că clasificarea sporadică și familială nu este clară așa cum sa crezut inițial. Este probabil ca genetica să joace un rol semnificativ în SLA sporadice. Aproximativ 60% din genele asociate cu SLA familiale au fost identificate.

genele și mutațiile

genele sunt șiruri de ADN care oferă instrucțiuni sau cod pentru producerea proteinelor. Proteinele sunt componentele principale ale tuturor tipurilor de celule, controlând reacțiile și asigurând structura. Genele sunt legate între ele pentru a forma cromozomi, care locuiesc în nucleul fiecărei celule. Cromozomii și genele pe care le conțin sunt moștenite, trecând de la părinte la copil.

o mutație este o eroare în instrucțiunile ADN, determinând de obicei celula să producă fie prea puțină proteină, fie prea multă proteină sau o proteină defectă. Diferite mutații pot provoca efecte diferite. Orice modificare a proteinei normale poate fi dăunătoare celulei și poate provoca boli. De exemplu, se consideră că pierderea funcției proteinei angiogeninei din cauza mutației genei este legată de unele cazuri de SLA. Un câștig al unei funcții noi și toxice a proteinei superoxid dismutază 1 (SOD1) este probabil modul în care mutația genei SOD1 provoacă ALS.

o mutație poate fi, de asemenea, dăunătoare nu pentru că modifică proteina codificată de genă, ci datorită efectului său asupra ARN-ului. Un tip de ARN, numit ARN mesager (ARNm), este un intermediar sau mesager, între genă și proteină. Pentru a face o proteină, celula folosește mai întâi gena ADN pentru a forma o copie ARNm. Acea copie ARNm este apoi utilizată pentru a furniza “instrucțiunile de lucru” pentru a face proteina. După ce se formează și înainte de a fi folosit pentru a produce proteine, ARN-ul este procesat în mai multe moduri diferite. Greșelile în procesarea ARN pot provoca boli. De exemplu, gena C9ORF72 poate provoca ALS datorită acumulărilor de ARN care apar atunci când gena este mutantă. Mutațiile FUS și TDP43 pot afecta procesarea normală a ARN dintr-o mare varietate de gene, ducând la ALS.

modele de moștenire

genele sunt prezente în perechi, câte o copie moștenită de la fiecare părinte. Pentru majoritatea genelor ALS, este necesară o singură copie mutantă pentru a provoca boli. Aceasta se numește o genă “dominantă”. Pentru alte gene, ambele copii trebuie mutate pentru a provoca boli. Aceasta se numește o genă “recesivă”.

în timpul formării ovulelor și spermatozoizilor, perechile de gene se despart, astfel încât un ovul (sau sperma) conține o singură copie a genei. Dacă un părinte poartă o copie a genei bolii, există o șansă de 50-50 de a transmite gena bolii unui singur copil. Dacă gena bolii este dominantă, copilul va dezvolta boala (deoarece este necesară o singură copie). Dacă gena este recesivă, copilul va trebui să moștenească două gene ale bolii, una de la fiecare părinte. Dacă ambii părinți poartă o copie a acestei gene recesive, șansele ca un copil să moștenească două copii și să dezvolte boli sunt de 25%.

ce face Asociația ALS

ALS este remarcabil de similar dacă este moștenit sau apare la o persoană spontan fără antecedente familiale ale bolii. Prin urmare, perspectivele obținute din studierea formelor genetice ale bolii sunt susceptibile de a beneficia și de cei cu ALS sporadice. Terapiile care vizează corectarea consecințelor mutațiilor genetice pot duce la tratament pentru toate cazurile de SLA. Asociația ALS a făcut investiții semnificative în identificarea de noi gene pentru ALS și a susținut toate descoperirile majore ale genelor. Cele două descoperiri de referință sunt mutațiile genei SOD1 în 1993 (primele mutații identificate pentru ALS) și C9orf72 în 2011, cea mai comună genă asociată cu ALS. Asociația investește în inițiative mari, globale, cum ar fi New York Genome Center și Project MinE, pentru a permite eforturi mari de secvențiere și identificare a genelor. Asociația investește, de asemenea, în terapia genică, terapia ARN și factorii trofici.

de ce contează

cinci până la 10% din cazurile de SLA sunt familiale, ceea ce înseamnă că persoana a moștenit o genă mutantă de la părintele său. Este foarte probabil ca genetica să contribuie, direct sau indirect, la un procent mult mai mare de cazuri de SLA.

mai multe eforturi mari de ‘date mari’ pentru a secventa genomul a 1.000 de oameni sunt în creștere. Mai mult de 25 de gene ALS au fost identificate de la descoperirea SOD1 în 1993. Cu un boom în tehnologia de secvențiere pentru a citi ADN-ul genomului unei persoane și costuri mai mici pentru a efectua experimente de secvențiere, descoperirea genelor a explodat. De la Ice Bucket Challenge din 2014, au fost descoperite patru gene noi, TBK1, TUBA4A și acum NEK1 și C21orf2, iar alte două gene (MOBP și SCFD1), care sunt puternic asociate cu ALS, au fost toate susținute de Asociația ALS.

mai jos informații despre cele mai cunoscute gene ALS.

C9ORF72

mutațiile acestei gene, descoperite în 2011, sunt cea mai frecventă cauză genetică a SLA. Numele său se referă la poziția genei “cadru de citire deschis” pe cromozomul 9. Mutațiile din această genă reprezintă între 25% și 40% din toate cazurile familiale de SLA (în funcție de populație) și, de asemenea, aproximativ 7% din cazurile sporadice de SLA. Mutația genetică pare să acționeze într-o manieră dominantă. Această genă provoacă, de asemenea, 25% dintr-o altă boală neurodegenerativă, numită demență frontotemporală (FTD). Unii oameni cu această genă vor dezvolta simptome numai de SLA, unii doar de FTD, iar unii vor avea simptome ale ambelor tulburări. Există multe teorii despre modul în care C9orf72 provoacă boala și face obiectul unei mari cercetări intense.

SOD1

mutațiile superoxid dismutazei Cu/Zn (SOD1) au fost descrise pentru prima dată în 1993, iar SOD1 a fost prima genă asociată cu ALS. Acesta reprezintă aproximativ 10-20% din al familiale și 1-2% al sporadice. Este moștenit într-o manieră dominantă. SOD1 este o enzimă abundentă în celule care servește pentru a menține celulele în siguranță de deșeurile metabolice care pot face daune dacă nu sunt inofensive. Nu se cunoaște modul în care mutațiile SOD1 provoacă ALS. Este clar că boala nu se datorează lipsei funcției proteinei, deoarece ștergerea genei în modelele animale nu provoacă ALS. În schimb, se pare că preia o nouă funcție toxică, posibil legată de o creștere a tendinței moleculelor SOD1 mutante de a agrega și de a forma aglomerări în neuronii motori și astrocite (celule care mor în ALS). Aflați mai multe despre SOD1.

NEK1

descoperite în 2016 printr-un efort global al proiectului MinE, mutațiile din Nek1 sunt prezente atât în formele sporadice, cât și în cele familiale ale SLA. Împreună, NEK1 este asociat cu 3% din toate cazurile de SLA. Cercetările sunt în curs de desfășurare pentru a înțelege rolul NEK1 în boala ALS, modul în care este moștenită și alte întrebări importante. Aflați mai multe despre această descoperire importantă a genelor.

TDP43

proteina 43 de legare a ADN-ului gudronului (TDP43) a fost legată de ALS în 2008. Mutațiile din TDP43 provoacă o formă dominantă de SLA și sunt responsabile pentru aproximativ 4% din SLA familiale și aproximativ 1% din SLA sporadice. Rolul normal al proteinei TDP43 include legarea la ARN, molecula mesagerului genetic. Mutațiile din gena TDP43 determină localizarea greșită a proteinei TDP43 în neuronii motori, departe de nucleul unde se găsește în mod normal și în citoplasmă (materialul care înconjoară nucleul), unde se agregă în aglomerări care pot fi văzute la microscop. În aproape toate cazurile de ALS (cu excepția cazurilor SOD1), chiar dacă mutațiile TDP43 sunt absente, tdp43 acumulat anormal poate fi detectat sugerând că TDP43 poate juca un rol esențial în multe forme de ALS.

FUS

fuzionat în sarcom (FUS) a fost, de asemenea, descoperit că joacă un rol în ALS în 2008. La fel ca TDP43, este moștenit într-o manieră dominantă. Este responsabil pentru aproximativ 5% din SLA familiale și aproximativ 1% din SLA sporadice. Este structural foarte similar cu TDP43 și, de asemenea, este o proteină de legare a ARN-ului și poate juca un rol normal similar în celulă. FUS și TDP43 pot interacționa, de fapt, ca parte a funcției lor normale.

UBQLN2

Ubiquilin-2 (UBQLN2) a fost legat de SLA în 2011. Spre deosebire de toate celelalte gene ALS cunoscute, gena ubiquilin-2 se află pe cromozomul X, unul dintre cromozomii care determină sexul. Bărbații poartă un singur cromozom X, în timp ce femeile poartă doi. În ciuda acestui fapt, atât bărbații, cât și femeile dezvoltă ALS datorită mutațiilor ubiquilin-2. Funcția normală a proteinei este de a ajuta la degradarea proteinelor deteriorate sau defecte din celulă. Este posibil ca mutațiile genei să interfereze cu această funcție și pot duce la acumularea de materiale dăunătoare în interiorul celulei.

KIF5A

kif5a, sau membru al familiei kinesin 5A, a fost legat de ALS în martie 2018 printr-o colaborare internațională de secvențiere. Mutațiile care contribuie la SLA familiale par a fi moștenite într-un mod dominant autosomal. Persoanele cu mutații familiale KIF5A prezintă o rată de supraviețuire extinsă de 10 ani în medie. KIF5A este o proteină motorie pe bază de microtubuli implicată în transportul încărcăturii proteice în celulă. Kinesinele joacă un rol important în transportul de-a lungul unui axon al neuronului motor (transport axonal), care este crucial pentru sănătatea neuronului motor. Aflați mai multe despre KIF5A aici și aici.

alte gene ALS

alte variante genetice ale ALS afectează relativ puțini oameni. Cu toate acestea, înțelegerea modului în care acestea provoacă boala poate oferi perspective mari asupra procesului bolii, ceea ce ar putea duce la noi ținte terapeutice. Aceste gene includ VCP (proteină care conține valosină), ALS2 (alsin), SETX (senataxin), ANG (angiogenin), PFN1 (profilin-1), MATR3 (matrin-3), CHCHD10 (domeniul spiralat-spiralat-spiralat-spiralat-spiralat-spiralat-spiralat 10), TUBA4A (tubulină, alfa 4A), TBK1 (kinaza de legare a rezervoarelor 1), NEK1, C21orf2 și OPTN (optineurin), printre altele. Multe dintre mutațiile genetice sunt în proteine cu funcție similară și pot fi grupate în cele implicate în dinamica axonului celular și în cele implicate în mecanismul de eliminare a celulei, pentru a numi câteva.

See Genetics Grantsssee all Scientific Focus AreasView Glosar de termeni

Lasă un răspuns

Adresa ta de email nu va fi publicată.