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Overview

na esporádica e familiar

aproximadamente 90% dos casos de Na são denominados “esporádicos”, o que significa que a causa ou as causas da doença são desconhecidas. Aproximadamente 5-10% dos casos são devidos a mutações genéticas e são herdados de um membro da família. Se houver dois ou mais membros da família com ela, a doença é considerada familiar. Há um número crescente de mutações genéticas que foram identificadas tanto em pacientes familiares e aparentemente esporádicos. Os médicos estão reconhecendo que a classificação de esporádico e familiar não é clara como foi originalmente pensado. É provável que a genética tenha um papel significativo na ela esporádica. Foram identificados cerca de 60% dos genes associados à Na familiar.

Genes e mutações

Genes são cadeias de ADN que fornecem instruções, ou código, para a produção de proteínas. As proteínas são os principais componentes de todos os tipos de células, controlando reações e fornecendo estrutura. Os Genes estão ligados entre si para formar cromossomas, que residem no núcleo de cada célula. Os cromossomas e os genes que contêm são herdados, passando de pai para filho.

uma mutação é um erro nas instruções de ADN, geralmente fazendo com que a célula produza proteínas demasiado pequenas, ou proteínas demasiado elevadas, ou uma proteína defeituosa. Mutações diferentes podem causar efeitos diferentes. Qualquer alteração na proteína normal pode ser prejudicial para a célula, e pode causar doença. Por exemplo, a perda de função da proteína da angiogenina devido à mutação no gene é pensado para ser ligado a alguns casos de ALS. Um ganho de uma nova função tóxica da proteína superóxido dismutase 1 (SOD1) é provavelmente como a mutação do gene SOD1 causa a ela.

uma mutação também pode ser prejudicial não porque altera a proteína codificada pelo gene, mas devido ao seu efeito no ARN. Um tipo de RNA, chamado RNA mensageiro (mRNA), é um intermediário, ou mensageiro, entre gene e proteína. Para fazer uma proteína, a célula primeiro usa o gene de DNA para formar uma cópia mRNA. Essa cópia de mRNA é então usada para fornecer as “instruções de trabalho” para fazer a proteína. Depois de se formar e antes de ser usado para produzir proteínas, o RNA é processado de várias maneiras diferentes. Erros no processamento de RNA podem causar doença. Por exemplo, o gene C9ORF72 pode causar ALS devido à acumulação de RNA que ocorre quando o gene é mutado. As mutações FUS e TDP43 podem prejudicar o processamento normal do ARN a partir de uma grande variedade de genes, conduzindo à ela.

padrões de herança

Genes estão presentes em pares, uma cópia herdada de cada progenitor. Para a maioria dos genes ALS, apenas uma cópia mutada é necessária para causar a doença. Isto é chamado de gene “dominante”. Para outros genes, ambas as cópias devem ser mutadas para causar doenças. Isto é chamado de gene “recessivo”.

durante a formação de óvulos e espermatozóides, os pares de genes dividem-se, de modo que um óvulo (ou esperma) contém apenas uma cópia genética. Se um pai carrega uma cópia do gene da doença, há uma chance de 50-50 de passar esse gene da doença para qualquer criança. Se o gene da doença é dominante, a criança irá desenvolver a doença (uma vez que apenas uma cópia é necessária). Se o gene for recessivo, a criança terá de herdar dois genes da doença, um de cada pai. Se ambos os pais carregarem uma cópia deste gene recessivo, as chances de qualquer criança herdar duas cópias e desenvolver a doença é de 25%.

o que a associação ALS está a fazer

ALS é muito semelhante quer seja hereditária ou apareça espontaneamente numa pessoa sem antecedentes familiares da doença. Portanto, os conhecimentos adquiridos com o estudo de formas genéticas da doença são susceptíveis de beneficiar aqueles com ela esporádica também. Terapias destinadas a corrigir as consequências de mutações genéticas podem levar ao tratamento para todos os casos de ela. A associação ALS fez um investimento significativo na identificação de novos genes para a ALS e apoiou todas as grandes descobertas de genes. As duas descobertas marcantes são as mutações genéticas SOD1 em 1993 (as primeiras mutações identificadas para ela) e C9orf72 em 2011, o gene mais comum associado com ela. A Associação está investindo em grandes iniciativas globais de “grandes dados”, como o centro de genoma de Nova Iorque e o projeto MinE para permitir grandes esforços de sequenciamento e identificação de genes. A Associação também está investindo em terapia genética, terapia RNA e fatores tróficos.

Why It Matters

5 to 10 percent of ALS cases are familial, meaning that the person inherited a mutated gene from his or her parent. É muito provável que a genética contribua, directa ou indirectamente, para uma percentagem muito maior de casos de ALS.

múltiplos Grandes esforços de ‘grandes dados’ para sequenciar os genomas de 1000 s de pessoas estão em ascensão. Mais de 25 genes ALS foram identificados desde a descoberta do SOD1 em 1993. Com um boom na tecnologia de sequenciamento para ler o DNA do genoma de uma pessoa e custos mais baixos para realizar experimentos de sequenciamento, a descoberta de genes explodiu. Desde o desafio do balde de gelo em 2014, quatro novos genes foram descobertos, TBK1, TUBA4A e agora NEK1 e C21orf2, e mais dois genes (MOBP e SCFD1), que estão fortemente associados com a ALS foram todos suportados pela Associação ALS.

abaixo informação sobre os genes ALS mais conhecidos.

C9ORF72

mutações neste gene, descobertas em 2011, são a causa genética mais comum da ELA. O seu nome refere-se à posição do gene “open reading frame” no cromossoma 9. As mutações neste gene representam entre 25% e 40% de todos os casos de na Familiar (dependendo da população), e também cerca de 7% dos casos de na esporádica. A mutação genética parece agir de forma dominante. Este gene também causa 25% de outra doença neurodegenerativa, chamada demência frontotemporal (DTF). Algumas pessoas com este gene irão desenvolver sintomas apenas de ALS, alguns apenas de DTF, e alguns terão sintomas de ambos os distúrbios. Existem muitas teorias sobre como C9orf72 causa a doença, e é o tema de uma grande quantidade de pesquisa intensa.

SOD1

mutações na superóxido dismutase Cu / Zn (SOD1) foram descritas pela primeira vez em 1993, e SOD1 foi o primeiro gene associado à ela. É responsável por cerca de 10-20% da NA familiar e 1-2% Da na esporádica. É herdado de uma maneira dominante. SOD1 é uma enzima abundante dentro das células que serve para manter as células a salvo de resíduos metabólicos que podem causar danos se não se tornarem inofensivos. Desconhece-se como as mutações SOD1 causam a ela. É evidente que a doença não se deve à falta de função da proteína, uma vez que a eliminação do gene em modelos animais não provoca a ela. Em vez disso, parece assumir alguma nova função tóxica, possivelmente relacionada com um aumento na tendência das moléculas SOD1 mutantes para agregar e formar aglomerados em neurônios motores e astrócitos (células que morrem na ela). Saiba mais sobre SOD1.

NEK1

descoberto em 2016 através de um esforço global Por Project MinE, as mutações em NEK1 estão presentes tanto nas formas esporádicas como familiares da ELA. Em conjunto, o NEK1 está associado a 3% de todos os casos de ALS. A pesquisa está atualmente em curso para entender o papel do NEK1 na doença ALS, como ele é herdado e outras questões importantes. Saiba mais sobre esta importante descoberta genética.

TDP43

proteína de ligação do ADN do alcatrão 43 (TDP43) foi ligada à ela em 2008. Mutações no TDP43 causam uma forma dominante de NA e são responsáveis por cerca de 4% da NA familiar e cerca de 1% da na esporádica. O papel normal da proteína TDP43 inclui a ligação ao RNA, a molécula mensageiro genético. Mutações no gene TDP43 causam a deslocalização da proteína TDP43 nos neurônios motores, longe do núcleo onde ela é normalmente encontrada, e no citoplasma (o material em torno do núcleo), onde se agrega em aglomerados que podem ser vistos sob o microscópio. Em quase todos os casos de ALS( exceto para casos SOD1), embora as mutações TDP43 estejam ausentes, anormalmente acumulado TDP43 pode ser detectado sugerindo que TDP43 pode desempenhar um papel fundamental em muitas formas de ALS.Foi também descoberto que o Fus fundiu-se no sarcoma (FUS) em 2008. Tal como o TDP43, é herdado de uma forma dominante. É responsável por cerca de 5% da NA familiar e cerca de 1% da na esporádica. É estruturalmente muito semelhante ao TDP43 e também é uma proteína de ligação ao ARN, e pode desempenhar um papel normal similar na célula. FUS e TDP43 podem, de facto, interagir como parte da sua função normal.

UBQLN2

Ubiquilin-2 (UBQLN2) foi ligada ao ALS em 2011. Ao contrário de todos os outros genes ALS conhecidos, o gene ubiquilin-2 reside no cromossomo X, um dos cromossomos que determinam o sexo. Os homens carregam apenas um cromossoma X, enquanto as mulheres carregam dois. Apesar disso, tanto homens como mulheres desenvolvem a ela devido a mutações da ubiquilina-2. A função normal da proteína é ajudar a degradar proteínas danificadas ou defeituosas na célula. É provável que as mutações no gene interfiram com esta função e possam levar à acumulação de material prejudicial dentro da célula.

KIF5A

KIF5A, ou kinesin family member 5A, foi ligado à ALS em Março de 2018 por uma colaboração de sequenciação internacional. Mutações que contribuem para a ela familiar parecem ser herdadas de forma autossômica dominante. As pessoas com mutações familiares KIF5A apresentam uma taxa de sobrevivência prolongada de 10 anos, em média. KIF5A é uma proteína motora baseada em microtúbulos envolvida no transporte de carga proteica na célula. As quinesinas desempenham um papel importante no transporte ao longo de um neurônio motor axônio (transporte axonal), que é crucial para a saúde dos neurônios motores. Saiba mais sobre o KIF5A aqui e aqui.

outros genes ALS

outras variantes genéticas da ALS afectam relativamente poucas pessoas. No entanto, entender como eles causam a doença pode oferecer grandes insights sobre o processo da doença, o que pode levar a novas metas terapêuticas. Estes genes incluem a VCP (valosin contendo proteína), ALS2 (alsin), SETX (senataxin), ANG (angiogenin), PFN1 (profilin-1), MATR3 (matrin-3), CHCHD10 (coiled-coil-helix-coiled-coil-hélice de domínio contendo 10), TUBA4A (tubulina, alfa 4A), TBK1 (TANQUE de vinculação quinase 1), NEK1, C21orf2 e OPTN (optineurin), entre outros. Muitas das mutações genéticas estão em proteínas de função similar e podem ser agrupadas em pessoas envolvidas na dinâmica do axônio celular e aqueles envolvidos na máquina de depuração da célula,para citar alguns.

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