Articles

genetyka

przegląd

sporadyczne i rodzinne ALS

około 90% przypadków ALS nazywa się” sporadycznymi”, co oznacza, że przyczyna lub przyczyny choroby są nieznane. Około 5-10% przypadków wynika z mutacji genetycznych i są dziedziczone po członku rodziny. Jeśli jest dwóch lub więcej członków rodziny z ALS, choroba jest uważana za rodzinną. Istnieje coraz większa liczba mutacji genowych, które zostały zidentyfikowane zarówno u pacjentów rodzinnych, jak i pozornie sporadycznych. Klinicyści uznają, że klasyfikacja sporadyczna i rodzinna nie jest jasna, jak pierwotnie sądzono. Jest prawdopodobne, że genetyka odgrywa znaczącą rolę w sporadycznych ALS. Zidentyfikowano około 60% genów związanych z rodzinnym ALS.

geny i mutacje

geny są ciągami DNA, które dostarczają instrukcji lub kodu do wytwarzania białek. Białka są podstawowymi składnikami wszystkich typów komórek, kontrolującymi reakcje i dostarczającymi strukturę. Geny są połączone ze sobą tworząc chromosomy, które znajdują się w jądrze każdej komórki. Chromosomy i geny, które zawierają, są dziedziczone, przechodząc z rodzica na dziecko.

mutacja jest błędem w instrukcji DNA, zwykle powoduje, że komórka wytwarza zbyt mało białka, zbyt dużo białka lub uszkodzone białko. Różne mutacje mogą powodować różne skutki. Każda zmiana w normalnym białku może być szkodliwa dla komórki i może powodować choroby. Na przykład uważa się, że utrata funkcji białka angiogeniny spowodowana mutacją w genie jest związana z niektórymi przypadkami ALS. Zyskanie nowej i toksycznej funkcji białka dysmutazy ponadtlenkowej 1 (SOD1) jest prawdopodobnie sposobem, w jaki mutacja genu SOD1 powoduje ALS.

mutacja może być również szkodliwa nie dlatego, że zmienia białko kodowane przez gen, ale ze względu na jego wpływ na RNA. Jeden typ RNA, zwany posłańcem RNA (mRNA), jest pośrednikiem lub posłańcem między genem a białkiem. Aby uzyskać białko, komórka najpierw wykorzystuje Gen DNA do utworzenia kopii mRNA. Ta kopia mRNA jest następnie używana do dostarczenia “instrukcji roboczych” do wytworzenia białka. Po jego uformowaniu i zanim zostanie użyty do produkcji białka, RNA jest przetwarzany na kilka różnych sposobów. Błędy w przetwarzaniu RNA mogą powodować choroby. Na przykład gen C9ORF72 może powodować ALS z powodu nagromadzenia RNA, które występuje, gdy gen jest zmutowany. Mutacje FUS i tdp43 mogą upośledzać normalne przetwarzanie RNA z szerokiej gamy genów, prowadząc do ALS.

wzorce dziedziczenia

geny są obecne w parach, po jednej kopii dziedziczonej od każdego rodzica. W przypadku większości genów ALS do wywołania choroby potrzebna jest tylko jedna zmutowana Kopia. Nazywa się to” dominującym ” genem. W przypadku innych genów obie kopie muszą być zmutowane, aby wywołać chorobę. To się nazywa” recesywny ” gen.

podczas tworzenia komórek jajowych i plemników pary genów rozdzielają się, tak że komórka jajowa (lub plemnik) zawiera tylko jedną kopię genu. Jeśli rodzic nosi jedną kopię genu choroby, istnieje 50-50 szansa na przekazanie genu choroby jednemu dziecku. Jeśli gen choroby jest dominujący, dziecko rozwinie chorobę (ponieważ potrzebna jest tylko jedna kopia). Jeśli gen jest recesywny, dziecko będzie musiało odziedziczyć dwa geny choroby, po jednym od każdego rodzica. Jeśli oboje rodzice posiadają jedną kopię tego recesywnego genu, szanse na to, że jedno dziecko odziedziczy dwie kopie i rozwinie chorobę wynoszą 25%.

co robi Stowarzyszenie ALS

ALS jest niezwykle podobny, niezależnie od tego, czy jest dziedziczony, czy pojawia się u osoby spontanicznie bez historii choroby w rodzinie. W związku z tym, spostrzeżenia uzyskane z badania genetycznych form choroby mogą przynieść korzyści osobom ze sporadycznym ALS, jak również. Terapie mające na celu skorygowanie skutków mutacji genowych mogą prowadzić do leczenia wszystkich przypadków ALS. Stowarzyszenie ALS poczyniło znaczące inwestycje w identyfikowanie nowych genów dla ALS i wspierało wszystkie główne odkrycia genów. Dwa przełomowe odkrycia to mutacje genu SOD1 w 1993 (pierwsze mutacje zidentyfikowane dla ALS) i C9orf72 w 2011, najczęstszy gen związany z ALS. Stowarzyszenie inwestuje w duże, globalne inicjatywy “big data”, takie jak New York Genome Center i Project MinE, aby umożliwić Duże sekwencjonowanie i identyfikację genów. Stowarzyszenie inwestuje również w terapię genową, terapię RNA i czynniki troficzne.

dlaczego to ma znaczenie

pięć do 10 procent przypadków ALS są rodzinne, co oznacza, że osoba odziedziczyła zmutowany gen od swojego rodzica. Jest bardzo prawdopodobne, że genetyka przyczynia się, bezpośrednio lub pośrednio, do znacznie większego odsetka przypadków ALS.

wiele dużych “big data” wysiłki sekwencjonowania genomów 1,000 s ludzi są na wzrost. Od czasu odkrycia SOD1 w 1993 zidentyfikowano ponad 25 genów ALS. Wraz z boomem w technologii sekwencjonowania do odczytu DNA genomu danej osoby i niższymi kosztami przeprowadzania eksperymentów sekwencjonowania, odkrycie genu eksplodowało. Od czasu wyzwania Ice Bucket Challenge w 2014 roku odkryto cztery nowe geny: TBK1, TUBA4A, a teraz NEK1 i C21orf2, a dodatkowe dwa geny (MOBP i SCFD1), które są silnie związane z ALS, były wspierane przez Stowarzyszenie ALS.

poniżej informacje o najczęściej znanych genach ALS.

C9orf72

mutacje w tym genie, Odkryte w 2011 roku, są najczęstszą genetyczną przyczyną ALS. Jego nazwa nawiązuje do położenia genu “open reading frame” na chromosomie 9. Mutacje w tym genie stanowią od 25% do 40% wszystkich rodzinnych przypadków ALS (w zależności od populacji), a także około 7% sporadycznych przypadków ALS. Mutacja genu wydaje się działać w sposób dominujący. Gen ten powoduje również 25% innej choroby neurodegeneracyjnej, zwanej otępieniem frontotemporal (FTD). U niektórych osób z tym genem wystąpią objawy tylko ALS, u niektórych tylko FTD, a u niektórych objawy obu zaburzeń. Istnieje wiele teorii na temat tego, jak C9orf72 powoduje chorobę i jest przedmiotem wielu intensywnych badań.

SOD1

mutacje w dysmutazie ponadtlenkowej Cu/Zn (SOD1) zostały po raz pierwszy opisane w 1993 roku, a SOD1 był pierwszym genem związanym z ALS. Stanowi około 10-20% rodzinnego ALS i 1-2% sporadycznego ALS. Jest dziedziczona w sposób dominujący. SOD1 jest obfitym enzymem w komórkach, który służy do ochrony komórek przed odpadami metabolicznymi, które mogą wyrządzić szkody, jeśli nie są nieszkodliwe. Nie wiadomo, w jaki sposób mutacje SOD1 powodują ALS. Oczywiste jest, że choroba nie jest spowodowana brakiem funkcji białka, ponieważ usunięcie genu w modelach zwierzęcych nie powoduje ALS. Zamiast tego wydaje się przyjmować nową toksyczną funkcję, prawdopodobnie związaną ze wzrostem tendencji zmutowanych cząsteczek SOD1 do agregacji i tworzenia grudek w neuronach ruchowych i astrocytach (komórkach obumierających w ALS). Dowiedz się więcej o SOD1.

NEK1

Odkryte w 2016 roku dzięki globalnemu wysiłkowi projektu Mine, mutacje NEK1 występują zarówno w sporadycznych, jak i rodzinnych formach ALS. Łącznie NEK1 jest związany z 3% wszystkich przypadków ALS. Obecnie trwają badania nad zrozumieniem roli NEK1 w chorobie ALS, jej dziedziczeniem i innymi ważnymi pytaniami. Dowiedz się więcej o tym ważnym odkryciu genów.

tdp43

tar DNA binding protein 43 (TDP43) połączono z ALS w 2008 roku. Mutacje w TDP43 powodują dominującą postać ALS i są odpowiedzialne za około 4% rodzinnego ALS i około 1% sporadycznego ALS. Normalna rola białka tdp43 obejmuje wiązanie z RNA, genetyczną cząsteczką przekaźnikową. Mutacje w genie TDP43 powodują, że białko tdp43 błędnie lokalizuje się w neuronach ruchowych, z dala od jądra, w którym jest normalnie znalezione, i do cytoplazmy (materiału otaczającego jądro), gdzie agreguje się w grudki, które można zobaczyć pod mikroskopem. W prawie wszystkich przypadkach ALS (z wyjątkiem przypadków SOD1), mimo braku mutacji TDP43, można wykryć nieprawidłowo nagromadzony TDP43, co sugeruje, że TDP43 może odgrywać kluczową rolę w wielu formach ALS.

FUS

Podobnie jak TDP43, jest dziedziczony w sposób dominujący. Jest odpowiedzialny za około 5% rodzinnego ALS i około 1% sporadycznego ALS. Jest strukturalnie bardzo podobny do tdp43, a także jest białkiem wiążącym RNA i może odgrywać podobną normalną rolę w komórce. FUS i TDP43 mogą w rzeczywistości wchodzić w interakcje jako część ich normalnej funkcji.

UBQLN2

Ubiquilin-2 (UBQLN2) był powiązany z ALS w 2011 roku. W przeciwieństwie do wszystkich innych znanych genów ALS, Gen ubiquilin-2 znajduje się na chromosomie X, jednym z chromosomów determinujących płeć. Mężczyźni mają tylko jeden chromosom X, a kobiety dwa. Mimo to zarówno mężczyźni, jak i kobiety rozwijają ALS z powodu mutacji ubikwiliny-2. Normalną funkcją białka jest pomoc w degradacji uszkodzonych lub wadliwych białek w komórce. Jest prawdopodobne, że mutacje w genie zakłócają tę funkcję i mogą prowadzić do gromadzenia się szkodliwego materiału w komórce.

KIF5A

kif5a, czyli członek rodziny kinezyny 5A, został połączony z ALS w marcu 2018 r.dzięki międzynarodowej współpracy w zakresie sekwencjonowania. Mutacje przyczyniające się do rodzinnego ALS wydają się być dziedziczone w sposób autosomalny dominujący. Osoby z rodzinnymi mutacjami KIF5A wykazują wydłużony współczynnik przeżycia średnio 10 lat. KIF5A jest białkiem motorycznym opartym na mikrotubulach, biorącym udział w transporcie ładunku białkowego w komórce. Kinezyny odgrywają ważną rolę w transporcie wzdłuż aksonu neuronu ruchowego (transport aksonowy), co ma kluczowe znaczenie dla zdrowia neuronu ruchowego. Dowiedz się więcej o KIF5A tutaj i tutaj.

inne geny ALS

inne warianty genetyczne ALS dotyczą stosunkowo niewielu osób. Niemniej jednak zrozumienie, w jaki sposób powodują one chorobę, może zaoferować duży wgląd w proces chorobowy, który może prowadzić do nowych celów terapeutycznych. Geny te obejmują VCP (białko zawierające walosynę), ALS2 (alsin), SETX (senataksyna), ANG (angiogenina), PFN1 (profilin-1), MATR3 (matrin-3), CHCHD10 (domena coiled-coiled-helix-coiled-coiled-coiled-coiled-helix zawierająca 10), TUBA4A (tubulin, Alfa 4A), TBK1 (kinaza wiążąca Zbiornik 1), NEK1, C21ORF2 i OPTN (optineurin), m.in. Wiele mutacji genowych występuje w białkach o podobnej funkcji i można je podzielić na te zaangażowane w dynamikę aksonów komórkowych i te zaangażowane w mechanizm usuwania komórek, by wymienić tylko kilka.

Zobacz granty Genetycznezobacz wszystkie obszary Zainteresowaniazobacz Słowniczek pojęć

Dodaj komentarz

Twój adres e-mail nie zostanie opublikowany.