Articles

genetica

overzicht

sporadische en familiaire ALS

ongeveer 90% van de gevallen van ALS worden “sporadische” genoemd, wat betekent dat de oorzaak of oorzaken van de ziekte onbekend zijn. Ongeveer 5-10% van de gevallen zijn te wijten aan genetische mutaties en worden geërfd van een familielid. Als er twee of meer familieleden met ALS zijn, wordt de ziekte als familiaal beschouwd. Er zijn een toenemend aantal genmutaties die zowel in familiale als schijnbaar sporadische patiënten zijn geà dentificeerd. Clinici erkennen dat de classificatie van sporadische en familiale is niet duidelijk zijn zoals het oorspronkelijk werd gedacht. Het is waarschijnlijk dat genetica een belangrijke rol speelt bij sporadische ALS. Ongeveer 60% van de genen geassocieerd met familiale ALS zijn geïdentificeerd.

genen en mutaties

genen zijn DNA-strengen die instructies of codes geven voor het maken van eiwitten. De proteã nen zijn de belangrijkste componenten van alle soorten cellen, die reacties controleren en structuur verstrekken. De genen worden met elkaar verbonden om chromosomen te vormen, die in de kern van elke cel verblijven. De chromosomen en de genen die zij bevatten worden geërfd, die van ouder aan kind overgaan.

een mutatie is een fout in de DNA-instructies, waardoor de cel meestal te weinig of te veel eiwit of een defect eiwit aanmaakt. Verschillende mutaties kunnen verschillende effecten veroorzaken. Elke verandering in het normale eiwit kan schadelijk zijn voor de cel en kan ziekte veroorzaken. Bijvoorbeeld, wordt het verlies van functie van de angiogeninproteã ne toe te schrijven aan verandering in het gen verondersteld om met sommige gevallen van ALS worden verbonden. Een aanwinst van een nieuwe en toxische functie van het superoxide dismutase 1 (SOD1) eiwit is waarschijnlijk hoe mutatie van het SOD1 gen ALS veroorzaakt.

een mutatie kan ook schadelijk zijn, niet omdat zij het door het gen gecodeerde eiwit verandert, maar vanwege het effect op RNA. Eén type van RNA, genoemd boodschappersRNA (mRNA), is een tussenpersoon, of boodschapper, tussen gen en proteã ne. Om een proteã ne te maken, gebruikt de cel eerst het gen van DNA om een mRNA-exemplaar te vormen. Dat mRNA-exemplaar wordt dan gebruikt om de “werkinstructies” te verstrekken om de proteã ne te maken. Nadat het wordt gevormd en alvorens het wordt gebruikt om proteã ne te maken, wordt RNA op verscheidene verschillende manieren verwerkt. Fouten in RNA-verwerking kunnen ziekte veroorzaken. Bijvoorbeeld, kan het gen c9orf72 Als toe te schrijven aan accumulaties van RNA veroorzaken die wanneer het gen wordt gemuteerd voorkomen. De mutaties van FUS en TDP43 kunnen de normale verwerking van RNA van een grote verscheidenheid van genen aantasten, die tot ALS Leiden.

patronen van overerving

genen zijn aanwezig in paren, één kopie geërfd van elke ouder. Voor de meeste ALS-genen is slechts één gemuteerd exemplaar nodig om ziekte te veroorzaken. Dit wordt een” dominant ” gen genoemd. Voor andere genen, moeten beide exemplaren worden gemuteerd om ziekte te veroorzaken. Dit wordt een” recessief ” gen genoemd.

tijdens de vorming van eieren en sperma splitsen genparen zich op, zodat een ei (of sperma) slechts één gen-kopie bevat. Als een ouder één exemplaar van het ziektegen draagt, is er een 50-50 kans om dat ziektegen aan om het even welk kind door te geven. Als het ziektegen dominant is, zal het kind de ziekte ontwikkelen (aangezien er slechts één kopie nodig is). Als het gen recessief is, moet het kind twee ziektegenen erven, één van elke ouder. Als beide ouders één exemplaar van dit recessieve gen dragen, is de kans dat om het even welk kind twee exemplaren erft en ziekte ontwikkelt 25%.

wat de ALS-associatie doet

ALS is opmerkelijk vergelijkbaar, of het nu erfelijk is of voorkomt bij een persoon die spontaan geen familiegeschiedenis van de ziekte heeft. Daarom zijn de inzichten verkregen uit het bestuderen van genetische vormen van de ziekte waarschijnlijk die met sporadische ALS ook ten goede komen. Therapieën gericht op het corrigeren van de gevolgen van genmutaties kunnen leiden tot behandeling voor alle gevallen van ALS. De ALS-vereniging heeft aanzienlijke investeringen gedaan in het identificeren van nieuwe genen voor ALS en heeft alle belangrijke genontdekkingen gesteund. De twee belangrijke ontdekkingen zijn de SOD1 genmutaties in 1993 (de eerste mutaties geïdentificeerd voor ALS) en C9orf72 in 2011, het meest voorkomende gen geassocieerd met ALS. De Vereniging investeert in grote, wereldwijde ‘big data’ – initiatieven, zoals het New York Genome Center en Project MinE om grote sequencing-en genidentificatie-inspanningen mogelijk te maken. De Vereniging investeert ook in gentherapie, RNA-therapie en trofische factoren.

waarom het ertoe doet

vijf tot tien procent van de gevallen van ALS zijn familiaal, wat betekent dat de persoon een gemuteerd gen van zijn of haar ouder erfde. Het is zeer waarschijnlijk dat genetica direct of indirect bijdraagt aan een veel groter percentage van ALS-gevallen.

meerdere grote “big data” – inspanningen om het genomen van 1.000 s mensen te sequencen, nemen toe. Meer dan 25 ALS-genen zijn geïdentificeerd sinds de ontdekking van SOD1 in 1993. Met een boom in het rangschikken van technologie om het DNA van het genoom van een persoon te lezen en lagere kosten om het rangschikken experimenten uit te voeren, is genontdekking geëxplodeerd. Sinds de Ice Bucket Challenge in 2014 zijn vier nieuwe genen ontdekt, TBK1, TUBA4A en nu NEK1 en C21orf2, en een extra twee genen (MOBP en SCFD1), die sterk geassocieerd zijn met ALS werden allemaal ondersteund door de als associatie.

hieronder informatie over de meest bekende ALS-genen.

C9orf72

mutaties in dit gen, ontdekt in 2011, zijn de meest voorkomende genetische oorzaak van ALS. De naam verwijst naar de positie van het gen “open leesframe” op chromosoom 9. Mutaties in dit gen zijn verantwoordelijk voor tussen 25% en 40% van alle familiale ALS-gevallen (afhankelijk van de populatie), en ook ongeveer 7% van sporadische ALS-gevallen. De genmutatie lijkt op een dominante manier te werken. Dit gen veroorzaakt ook 25% van een andere neurodegeneratieve ziekte, genaamd frontotemporale dementie (FTD). Sommige mensen met dit gen ontwikkelen alleen symptomen van ALS, sommige alleen van FTD, en sommige zullen symptomen van beide aandoeningen. Er zijn vele theorieën over hoe c9orf72 ziekte veroorzaakt, en is het onderwerp van een groot deel van intensief onderzoek.

SOD1

mutaties in Cu / Zn superoxide dismutase (SOD1) werden voor het eerst beschreven in 1993, en SOD1 was het eerste gen geassocieerd met ALS. Het is goed voor ongeveer 10-20% van de familiale ALS en 1-2% sporadische ALS. Het wordt op een dominante manier geërfd. SOD1 is een overvloedig enzym in cellen die dient om cellen veilig te houden van metabolisch afval dat schade kan doen als niet onschadelijk gemaakt. Hoe SOD1 mutaties ALS veroorzaken is onbekend. Het is duidelijk dat de ziekte niet te wijten is aan een gebrek aan functie van het eiwit, aangezien het verwijderen van het gen in diermodellen geen ALS veroorzaakt. In plaats daarvan lijkt het een nieuwe toxische functie aan te nemen, mogelijk gerelateerd aan een toename van de neiging van mutante SOD1 moleculen om samen te voegen en klontjes te vormen in motorneuronen en astrocyten (cellen die afsterven in ALS). Meer informatie over SOD1.

NEK1

ontdekt in 2016 door een wereldwijde inspanning van Projectmijn, zijn mutaties in NEK1 aanwezig in zowel sporadische als familiale vormen van ALS. Samen wordt NEK1 geassocieerd met 3% van alle ALS-gevallen. Onderzoek is momenteel aan de gang om de rol van NEK1 in ALS ziekte te begrijpen, hoe het wordt geërfd en andere belangrijke vragen. Meer informatie over deze belangrijke genontdekking.

TDP43

teer-DNA-bindend eiwit 43 (TDP43) werd in 2008 gekoppeld aan ALS. Mutaties in TDP43 veroorzaken een dominante vorm van ALS en zijn verantwoordelijk voor ongeveer 4% van familiale ALS en ongeveer 1% van sporadische ALS. De normale rol van de proteã ne TDP43 omvat band aan RNA, de genetische boodschappermolecule. De veranderingen in het gen tdp43 veroorzaken de proteã ne tdp43 om in motorneuronen, weg van de kern waar het normaal wordt gevonden, en in het cytoplasma (het materiaal dat de kern omringt) verkeerd te lokaliseren, waar het tot klontjes samenkomt die onder de microscoop kunnen worden gezien. In bijna alle gevallen van ALS (behalve voor SOD1-gevallen), hoewel tdp43-mutaties ontbreken, kan abnormaal geaccumuleerde TDP43 worden gedetecteerd, wat suggereert dat TDP43 een centrale rol kan spelen in vele vormen van ALS.

FUS

gefuseerd in sarcoom (FUS) werd ook ontdekt om een rol te spelen in ALS in 2008. Net als TDP43 wordt het op een dominante manier geërfd. Het is verantwoordelijk voor ongeveer 5% van de familiale ALS en ongeveer 1% van de sporadische ALS. Het is structureel zeer gelijkaardig aan TDP43 en is ook een bindende proteã ne van RNA, en kan een gelijkaardige normale rol in de cel spelen. FUS en TDP43 kunnen in feite interageren als onderdeel van hun normale functie.

UBQLN2

Ubiquilin-2 (UBQLN2) werd in 2011 gekoppeld aan ALS. In tegenstelling tot alle andere bekende als-genen, verblijft het ubiquilin-2-gen op het X-chromosoom, één van de chromosomen die geslacht bepalen. Mannen dragen slechts één X-chromosoom, terwijl vrouwen er twee dragen. Ondanks dit, ontwikkelen zowel mannen als vrouwen ALS toe te schrijven aan ubiquilin-2 veranderingen. De normale functie van het eiwit is om beschadigde of defecte eiwitten in de cel te helpen afbreken. Het is waarschijnlijk dat de veranderingen in het gen met deze functie interfereren, en tot accumulatie van schadelijk materiaal binnen de cel kunnen leiden.

KIF5A

KIF5A, of kinesin-gezinslid 5A, werd in Maart 2018 gekoppeld aan ALS door een internationale sequencing-samenwerking. Mutaties die bijdragen aan familiale ALS lijken te worden geërfd op een autosomaal dominante manier. Mensen met familiale kif5a-mutaties vertonen een verlengde overlevingskans van gemiddeld 10 jaar. KIF5A is een microtubule-gebaseerde motorproteã ne betrokken bij vervoer van eiwitlading in de cel. Kinesines spelen een belangrijke rol in het transport langs een motorneuron axon (axonaal transport), dat cruciaal is voor de gezondheid van motorneuron. Meer informatie over KIF5A hier en hier.

andere ALS-genen

andere genetische varianten van ALS beïnvloeden relatief weinig mensen. Niettemin, kan het begrijpen hoe zij de ziekte veroorzaken grote inzichten in het ziekteproces aanbieden, dat tot nieuwe therapeutische doelstellingen zou kunnen leiden. Deze genen zijn VCP (valosin-met eiwitten), ALS2 (alsin), SETX (senataxin), ANG (angiogenin), PFN1 (profilin-1), MATR3 (matrin-3), CHCHD10 (coiled coil-helix-coiled coil-helix domein met 10), TUBA4A (tubuline, alpha 4A), TBK1 (TANK-bindende kinase 1), NEK1, C21orf2 en OPTN (optineurin), onder anderen. Veel van de genveranderingen zijn in proteã nen van gelijkaardige functie en kunnen in die worden gegroepeerd betrokken bij de dynamica van celaxon en die betrokken bij de ontruimingsmachines van de cel, om enkelen te noemen.

zie Genetics Grantsbeeken alle wetenschappelijke Focusgebiedenbekijk de Woordenlijst van termen

Geef een antwoord

Het e-mailadres wordt niet gepubliceerd.