Articles

Genetikk

Oversikt

Sporadisk OG familiær ALS

omtrent 90% tilfeller AV ALS kalles “sporadisk”, noe som betyr at årsaken eller årsakene til sykdommen er ukjente. Omtrent 5-10% av tilfellene skyldes genetiske mutasjoner og er arvet fra et familiemedlem. Hvis det er to eller flere familiemedlemmer MED ALS, anses sykdommen familiær. Det er et økende antall genmutasjoner som har blitt identifisert både hos familiære og tilsynelatende sporadiske pasienter. Klinikere erkjenner at klassifiseringen av sporadisk og familiær er ikke er klart som det var opprinnelig tenkt. Det er sannsynlig at genetikk spiller en betydelig rolle i sporadisk ALS. Omtrent 60% av gener assosiert med familiær ALS har blitt identifisert.

Gener Og Mutasjoner

Gener er strenger AV DNA som gir instruksjoner, eller kode, for å lage proteiner. Proteiner er prinsippkomponentene i alle typer celler, kontrollerer reaksjoner og gir struktur. Gener er koblet sammen for å danne kromosomer, som ligger i kjernen av hver celle. Kromosomer og gener de inneholder er arvet, som går fra foreldre til barn.

en mutasjon er en feil I dna-instruksjonene, som vanligvis forårsaker at cellen lager enten for lite protein, eller for mye protein, eller et defekt protein. Ulike mutasjoner kan forårsake forskjellige effekter. Enhver endring i det normale proteinet kan være skadelig for cellen, og kan forårsake sykdom. For eksempel antas tap av funksjon av angiogeninproteinet på grunn av mutasjon i genet å være knyttet til noen tilfeller AV ALS. En gevinst på en ny og giftig funksjon av superoksiddismutase 1 (SOD1) protein er sannsynligvis hvordan mutasjon AV SOD1 genet forårsaker ALS.

en mutasjon kan også være skadelig, ikke fordi den endrer proteinet kodet av genet, men på grunn av dets effekt på RNA. En TYPE rna, kalt messenger RNA (mRNA), er et mellomledd, eller budbringer, mellom gen og protein. For å lage et protein bruker cellen FØRST DNA-genet til å danne en mRNA-kopi. Den mRNA-kopien brukes da til å gi” arbeidsinstruksjonene ” for å lage proteinet. ETTER at DET er dannet og før det brukes til å lage protein, behandles RNA på flere forskjellige måter. Feil I RNA-behandling kan forårsake sykdom. FOR EKSEMPEL kan c9orf72-genet forårsake ALS på GRUNN av akkumuleringer AV RNA som oppstår når genet er mutert. FUS-og TDP43-mutasjoner kan svekke den normale behandlingen AV RNA fra et bredt spekter av gener, noe som fører til ALS.

Arvemønstre

Gener er til stede i par, en kopi arvet fra hver forelder. FOR DE fleste als-gener er det bare nødvendig med en mutert kopi for å forårsake sykdom. Dette kalles et” dominerende ” gen. For andre gener må begge kopiene muteres for å forårsake sykdom. Dette kalles et” recessivt ” gen.

under dannelsen av egg og sæd, deles genpar opp, slik at et egg (eller sæd) bare inneholder en genkopi. Hvis en forelder bærer en kopi av sykdomsgenet, er det en 50-50 sjanse for å passere det sykdomsgenet til et barn. Hvis sykdomsgenet er dominerende, vil barnet utvikle sykdommen (siden bare en kopi er nødvendig). Hvis genet er recessivt, må barnet arve to sykdomsgener, en fra hver foreldre. Hvis begge foreldrene bærer en kopi av dette recessive genet, er sjansene for at et barn arver to kopier og utvikler sykdom 25%.

HVA Als Foreningen Gjør

ALS er bemerkelsesverdig lik om det er arvet eller vises i en person spontant uten familiehistorie av sykdommen. Derfor er innsikt fra å studere genetiske former av sykdommen sannsynligvis til nytte for de med sporadisk ALS også. Terapier rettet mot å korrigere konsekvensene av genmutasjoner kan føre til behandling for ALLE tilfeller AV ALS. Als-Foreningen har gjort betydelige investeringer i å identifisere nye gener FOR ALS og har støttet alle de store genfunnene. DE to landemerkefunnene er SOD1-genmutasjonene i 1993 (de første mutasjonene identifisert FOR ALS) og C9orf72 i 2011, det vanligste genet forbundet med ALS. Foreningen investerer i store, globale’ big data ‘ – initiativer, som New York Genome Center og Project MinE for å muliggjøre stor sekvensering og genidentifikasjonsarbeid. Foreningen investerer også i genterapi, rna-terapi og trofiske faktorer.

Hvorfor Det Betyr

Fem til 10 prosent AV als-tilfellene er familiære, noe som betyr at personen arvet et mutert gen fra sin forelder. Det er svært sannsynlig at genetikk bidrar, direkte eller indirekte, til en mye større prosentandel AV als-tilfeller.

Flere store ‘big data’ innsats for å sekvensere genomene til 1,000 s av mennesker er på vei oppover. Mer enn 25 als-gener har blitt identifisert siden OPPDAGELSEN AV SOD1 i 1993. Med en boom i sekvenseringsteknologi for å lese DNA fra en persons genom og lavere kostnader for å utføre sekvenseringsforsøk, har genoppdagelsen eksplodert. Siden Ice Bucket Challenge i 2014 har fire nye gener blitt oppdaget, TBK1, TUBA4A og NÅ NEK1 Og C21orf2, og ytterligere to gener (MOBP og SCFD1), som er sterkt forbundet MED ALS, ble alle støttet av ALS-Foreningen.

nedenfor finner du informasjon om DE mest kjente als-genene.

C9ORF72

Mutasjoner i dette genet, oppdaget i 2011, er den vanligste genetiske årsaken TIL ALS. Navnet refererer til posisjonen til genet “åpen leseramme” på kromosom 9. Mutasjoner i dette genet står for mellom 25% og 40% av alle familiære als tilfeller (avhengig av populasjonen), og også ca 7% av sporadiske als tilfeller. Genmutasjonen ser ut til å virke på en dominerende måte. Dette genet forårsaker også 25% av en annen nevrodegenerativ sykdom, kalt frontotemporal demens (FTD). Noen mennesker med dette genet vil utvikle symptomer bare AV ALS, noen BARE AV FTD, og noen vil ha symptomer på begge lidelser. Det er mange teorier om Hvordan C9orf72 forårsaker sykdom, og er gjenstand for mye intens forskning.

SOD1

Mutasjoner I Cu / Zn superoksiddismutase (SOD1) ble først beskrevet i 1993, OG SOD1 var DET første genet assosiert MED ALS. Det står for ca 10-20% av familiær ALS og 1-2% sporadisk ALS. Det er arvet på en dominerende måte. SOD1 ER et rikelig enzym i celler som tjener til å holde celler trygge fra metabolsk avfall som kan gjøre skade hvis det ikke blir skadet. HVORDAN SOD1 mutasjoner forårsaker ALS er ukjent. Det er klart at sykdom ikke skyldes mangel på funksjon av proteinet, siden sletting av genet i dyremodeller ikke forårsaker ALS. I stedet ser det ut til å ta på seg en ny giftig funksjon, muligens relatert til en økning i tendensen til muterte SOD1-molekyler til å aggregere og danne klumper i motorneuroner og astrocytter (celler som dør I ALS). Lær mer OM SOD1.

NEK1

Oppdaget i 2016 gjennom En global innsats Av Project MinE, er mutasjoner I NEK1 tilstede i både sporadiske og familiære former FOR ALS. SAMMEN ER NEK1 assosiert med 3% AV ALLE als-tilfeller. Forskning pågår for tiden for å forstå NEK1S rolle i als sykdom, hvordan den er arvet og andre viktige spørsmål. Lær mer om denne viktige genoppdagelsen.

TDP43

TAR DNA-bindende protein 43 (TDP43) ble knyttet TIL ALS i 2008. Mutasjoner i TDP43 forårsaker en dominerende FORM FOR ALS og er ansvarlige for ca. 4% av familiær ALS og ca. 1% av sporadisk ALS. Den normale rollen TIL tdp43-proteinet inkluderer binding TIL rna, det genetiske messenger-molekylet. Mutasjoner i tdp43-genet forårsaker AT tdp43-proteinet mislokaliserer seg i motorneuroner, vekk fra kjernen der den normalt finnes, og inn i cytoplasma (materialet som omgir kjernen), hvor det aggregerer i klumper som kan ses under mikroskopet. I nesten alle TILFELLER AV ALS (unntatt FOR SOD1 tilfeller), selv OM TDP43 mutasjoner er fraværende, unormalt akkumulert TDP43 kan påvises som tyder PÅ AT TDP43 kan spille en sentral rolle i mange former FOR ALS.

FUS

Fused in sarcoma (FUS) ble også oppdaget å spille EN rolle I ALS i 2008. SOM TDP43, er det arvet på en dominerende måte. Det er ansvarlig for ca 5% av familiær ALS og ca 1% av sporadisk ALS. Det er strukturelt svært lik TDP43 og er også ET rna-bindende protein, og kan spille en lignende normal rolle i cellen. FUS OG TDP43 kan faktisk samhandle som en del av deres normale funksjon.

UBQLN2

Ubiquilin-2 (UBQLN2) ble knyttet TIL ALS i 2011. I motsetning til ALLE andre kjente als-gener, ligger ubiquilin-2-genet på X-kromosomet, et av kromosomene som bestemmer kjønn. Menn bærer Bare Ett x-kromosom, mens kvinner bærer to. Til tross for dette utvikler både menn og kvinner ALS på grunn av ubiquilin – 2 mutasjoner. Proteinets normale funksjon er å bidra til å nedbryte skadede eller defekte proteiner i cellen. Det er sannsynlig at mutasjoner i genet forstyrrer denne funksjonen, og kan føre til akkumulering av skadelig materiale i cellen.

KIF5A

KIF5A, eller kinesin familiemedlem 5a, ble knyttet TIL ALS I Mars 2018 av et internasjonalt sekvenseringssamarbeid. Mutasjoner som bidrar til familiær ALS synes å være arvet i en autosomal dominant måte. Personer med familiære kif5a-mutasjoner viser en utvidet overlevelsesrate på 10 år i gjennomsnitt. KIF5A er et mikrotubulebasert motorprotein involvert i transport av proteinlast i cellen. Kinesiner spiller en viktig rolle i transport langs en motor neuron axon (axonal transport), som er avgjørende for motor neuron helse. Les mer OM KIF5A her og her.

Andre als-gener

andre genetiske varianter av ALS påvirker relativt få personer. Likevel, å forstå hvordan de forårsaker sykdommen, kan gi stor innsikt i sykdomsprosessen, noe som kan føre til nye terapeutiske mål. Disse genene inkluderer VCP (valosinholdig protein), ALS2 (alsin), SETX (senataxin), ANG (angiogenin), PFN1 (profilin-1), MATR3 (matrin-3), CHCHD10 (coil-coil-helix-coil-coil-helix-coil-coil-helix-domene som inneholder 10), TUBA4A (tubulin, alfa 4A), TBK1 (TANKBINDENDE kinase 1), NEK1, C21orf2 og OPTN (optineurin), blant andre. Mange av genmutasjonene er i proteiner med lignende funksjon og kan grupperes i de som er involvert i celleaksondynamikk og de som er involvert i klaringsmaskineriet i cellen, for å nevne noen.

Se Genetikk Grantsse Alle Vitenskapelige Fokusområderse Ordliste

Legg igjen en kommentar

Din e-postadresse vil ikke bli publisert.