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遺伝学

概要

散発性および家族性ALS

ALSの約90%の症例は「散発性」と呼ばれ、病気の原因または原因は不明であることを意味します。 ケースのおよそ5-10%は遺伝の突然変異が原因で、家族から受継がれます。 ALSを持つ2人以上の家族がいる場合、この疾患は家族性とみなされます。 家族性および一見散発的な患者の両方で同定されている遺伝子変異の数が増えています。 臨床医は、散発性および家族性の分類が当初考えられていたように明確ではないことを認識している。 遺伝学は散発的なALSにおいて重要な役割を果たしている可能性が高い。 家族性ALSに関連する遺伝子の約6 0%が同定されている。

遺伝子と突然変異

遺伝子は、タンパク質を作るための命令またはコードを提供するDNAの文字列です。 タンパク質は、すべてのタイプの細胞の主要成分であり、反応を制御し、構造を提供する。 遺伝子は、各細胞の核に存在する染色体を形成するために一緒にリンクされています。 染色体とそれらに含まれる遺伝子は継承され、親から子に渡されます。

変異はDNA命令の誤りであり、通常、細胞はタンパク質が少なすぎるか、タンパク質が多すぎるか、欠陥のあるタンパク質を作る原因となります。 異なる変異は、異なる効果を引き起こす可能性があります。 正常な蛋白質のどの変更でも細胞に有害である場合もあり病気を引き起こすかもしれません。 例えば、遺伝子の変異によるアンギオゲニン蛋白質の機能の喪失は、ALSのいくつかの症例に関連していると考えられている。 スーパーオキシドジスムターゼ1(SOD1)タンパク質の新しい毒性機能の利得は、おそらくSOD1遺伝子の変異がALSを引き起こす方法です。

変異はまた、遺伝子によってコードされるタンパク質を変化させるためではなく、RNAへの影響のために有害である可能性があります。 メッセンジャー RNA(mRNA)と呼ばれるRNAの一つのタイプは、遺伝子とタンパク質の間の仲介、またはメッセンジャー、です。 タンパク質を作るために、細胞は最初にdna遺伝子を使用してmRNAコピーを形成する。 そのmRNAコピーは、タンパク質を作るための”作業指示”を提供するために使用されます。 それが形成された後、それがタンパク質を作るために使用される前に、RNAはいくつかの異なる方法で処理される。 RNA処理のミスは、病気を引き起こす可能性があります。 例えば、C9ORF7 2遺伝子は、遺伝子が変異したときに生じるRNAの蓄積に起因してALSを引き起こし得る。 FUSおよびTDP43変異は、ALSにつながる、多種多様な遺伝子からRNAの正常な処理を損なう可能性があります。

遺伝パターン

遺伝子はペアで存在し、各親から継承されたコピーが1つあります。 ほとんどのALS遺伝子では、疾患を引き起こすために必要な変異コピーは1つだけです。 これは「優性」遺伝子と呼ばれます。 他の遺伝子については、両方のコピーが疾患を引き起こすために変異されなければならない。 これは「劣性」遺伝子と呼ばれます。

卵と精子の形成中に遺伝子ペアが分裂し、卵(または精子)には遺伝子コピーが1つだけ含まれます。 親が病気の遺伝子の1つのコピーを運ぶ場合、その病気の遺伝子に沿って1人の子供に渡す50-50のチャンスがあります。 病気の遺伝子が支配的であれば、子供は病気を発症するでしょう(1つのコピーだけが必要なので)。 遺伝子が劣性である場合、子供は2つの病気の遺伝子、各親から1つを継承する必要があります。 両方の親がこの劣性遺伝子の1つのコピーを持っている場合、1人の子供が2つのコピーを継承して病気を発症する可能性は25%です。

ALS協会が行っていること

ALSは、遺伝しているのか、病気の家族歴のない人に自発的に現れるのかにかかわらず、非常に似ています。 したがって、この疾患の遺伝的形態を研究することから得られた洞察は、散発的なALSを有する人々にも利益をもたらす可能性が高い。 遺伝子変異の結果を修正することを目的とした治療法は、ALSのすべての症例の治療につながる可能性があります。 ALS協会は、ALSの新しい遺伝子を同定するために重要な投資を行い、すべての主要な遺伝子発見をサポートしてきました。 二つの画期的な発見は、1993年のSOD1遺伝子変異(ALSについて同定された最初の変異)と2011年のC9Orf72であり、ALSに関連する最も一般的な遺伝子である。 協会は、大規模な配列決定と遺伝子同定の努力を可能にするために、ニューヨークゲノムセンターやプロジェクト鉱山などの大規模な、グローバルな”ビッグデー 協会はまた、遺伝子治療、RNA治療および栄養因子に投資しています。

なぜそれが重要なのか

ALS症例の5〜10%は家族性であり、その人は親から変異遺伝子を継承したことを意味します。 遺伝学は、直接的または間接的に、ALS症例のはるかに大きな割合に寄与する可能性が非常に高い。

1,000人のゲノムを配列化するための複数の大規模な”ビッグデータ”の取り組みが増加しています。 1993年にSOD1が発見されて以来、25以上のALS遺伝子が同定されている。 人のゲノムのDNAを読み取るためのシーケンシング技術のブームとシーケンシング実験を行うための低コストで、遺伝子発見が爆発しました。 2014年のIce Bucket Challenge以来、TBK1、TUBA4A、現在はNEK1、C21Orf2の四つの新しい遺伝子が発見されており、ALSに強く関連している追加の二つの遺伝子(MOBPとSCFD1)はすべてALS Associationによって支持されている。

最も一般的に知られているALS遺伝子に関する情報を以下に示します。

C9ORF72

2011年に発見されたこの遺伝子の変異は、ALSの最も一般的な遺伝的原因です。 その名前は染色体9の遺伝子”開いた読書フレーム”の位置を示します。 この遺伝子の突然変異は、すべての家族性ALS症例の25%〜40%(集団に依存する)、および散発性ALS症例の約7%を占める。 遺伝子変異は、支配的な方法で作用するように見えます。 この遺伝子はまた、前頭側頭型認知症(FTD)と呼ばれる別の神経変性疾患の25%を引き起こす。 この遺伝子を持つ何人かの人々はALSのだけ徴候を、FTDのいくつかだけ開発し、いくつかに両方の無秩序の徴候があります。 C9Orf72がどのように病気を引き起こすかについては多くの理論があり、多くの激しい研究の対象となっています。

SOD1

Cu/Znスーパーオキシドジスムターゼ(SOD1)の変異は1993年に初めて記載され、SOD1はALSに関連する最初の遺伝子であった。 家族性ALSの約10〜20%、散発性ALSの約1〜2%を占めています。 それは支配的な方法で継承されます。 SOD1は細胞内の豊富な酵素であり、無害にならないと損傷を与える可能性のある代謝廃棄物から細胞を安全に保つのに役立ちます。 SOD1変異がALSを引き起こす方法は不明である。 動物モデルにおける遺伝子の欠失はALSを引き起こさないので、疾患はタンパク質の機能の欠如によるものではないことは明らかである。 その代わりに、それはおそらく運動ニューロンとアストロサイト(ALSで死ぬ細胞)で凝集し、塊を形成する変異SOD1分子の傾向の増加に関連し、いくつかの新 SOD1の詳細については、こちらをご覧ください。

NEK1

2016年にProject MinEによる世界的な努力によって発見されたNEK1の変異は、散発性および家族性の両方の形態のALSに存在する。 一緒に、NEK1はすべてのALS症例の3%に関連しています。 ALS疾患におけるNEK1の役割、それがどのように継承されているか、およびその他の重要な質問を理解するための研究は現在進行中です。 この重要な遺伝子発見についての詳細をご覧ください。

TDP43

TAR DNA結合タンパク質43(TDP43)は、2008年にALSにリンクされました。 TDP43の突然変異はALSの支配的な形態を引き起こし、家族性ALSの約4%および散発性ALSの約1%に関与している。 TDP43タンパク質の正常な役割には、遺伝的メッセンジャー分子であるRNAへの結合が含まれる。 TDP43遺伝子の突然変異によりTDP43蛋白質は顕微鏡の下で見ることができる群生に集まる核から、そして細胞質(核を囲む材料)に運動ニューロンでmislocalize。 ALSのほとんどすべてのケースでは(SOD1ケースを除いて)、tdp43突然変異が不在であるのに、異常に集められたTDP43はTDP43がALSの多くの形態の中枢的な役割を果

FUS

肉腫に融合した(FUS)も2008年にALSに関与していることが発見された。 TDP43のように、それは支配的な方法で継承されます。 それは家族性ALSの約5%および散発性ALSの約1%を担当しています。 それはTDP43に構造的に非常に類似して、またRNAの結合蛋白質で、細胞の同じような正常な役割を担うかもしれません。 FUSとTDP43は、実際にはそれらの通常の機能の一部として相互作用する可能性があります。

Ubqln2

ユビキチン-2(UBQLN2)は2011年にALSにリンクされました。 他のすべての既知のALS遺伝子とは異なり、ユビキチン-2遺伝子は、性別を決定する染色体の1つであるX染色体上に存在する。 男性は1つのX染色体のみを持ち、女性は2つを運ぶ。 それにもかかわらず、男性と女性の両方がユビキリン-2変異のためにALSを発症する。 タンパク質の正常な機能は、細胞内の損傷または欠陥のあるタンパク質を分解するのを助けることである。 遺伝子の突然変異がこの機能を妨害し、細胞内に有害な物質が蓄積する可能性があります。

kif5A

kif5A、またはキネシンファミリーのメンバー5Aは、2018年3月に国際的なシークエンシング共同研究によってALSとリンクされました。 家族性ALSに寄与する突然変異は、常染色体優性様式で遺伝するようである。 家族性KIF5A変異を持つ人々は、平均して10年の延長生存率を表示します。 KIF5Aは、細胞内のタンパク質貨物の輸送に関与する微小管ベースのモータータンパク質である。 キネシンは、運動ニューロンの健康に重要である運動ニューロン軸索(軸索輸送)に沿って輸送に重要な役割を果たしています。 KIF5Aについての詳細はこちらとこちらをご覧ください。

その他のALS遺伝子

ALSの他の遺伝的変異体は比較的少数の人々に影響を与えます。 それにもかかわらず、それらがどのように病気を引き起こすかを理解することは、病気のプロセスに大きな洞察を提供し、新しい治療標的につな これらの遺伝子には、VCP(バロシン含有タンパク質)、ALS2(alsin)、SETX(セナタキシン)、ANG(アンギオゲニン)、PFN1(プロフィリン−1)、MATR3(matrin−3)、CHCHD1 0(1 0を含有するコイルコイル−ヘリックス−コイル−ヘリックスドメイン)、TUBA4A(チューブリン、α4A)、TBK1(タンク結合キナーゼ1)、NEK1、C2 1Orf2、およびOPTN(オプティニューリン)が含まれる。)、他の中で。 遺伝子の突然変異の多数は同じような機能の蛋白質にあり、少数を示すために細胞の軸索の原動力にかかわるそれらおよび細胞の整理の機械類に関

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