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Panoramica

SLA sporadica e familiare

Circa il 90% dei casi di SLA sono chiamati “sporadici”, il che significa che la causa o le cause della malattia sono sconosciute. Circa il 5-10% dei casi sono dovuti a mutazioni genetiche e sono ereditati da un membro della famiglia. Se ci sono due o più membri della famiglia con SLA, la malattia è considerata familiare. C’è un numero crescente di mutazioni geniche che sono state identificate sia in pazienti familiari che apparentemente sporadici. I medici stanno riconoscendo che la classificazione di sporadica e familiare non è chiaro come è stato originariamente pensato. È probabile che la genetica svolga un ruolo significativo nella SLA sporadica. Sono stati identificati circa il 60% dei geni associati alla SLA familiare.

Geni e mutazioni

I geni sono stringhe di DNA che forniscono istruzioni, o codice, per la produzione di proteine. Le proteine sono i componenti principali di tutti i tipi di cellule, controllando le reazioni e fornendo la struttura. I geni sono collegati insieme per formare cromosomi, che risiedono nel nucleo di ogni cellula. I cromosomi e i geni che contengono sono ereditati, passando da genitore a figlio.

Una mutazione è un errore nelle istruzioni del DNA, di solito causando la cellula a produrre troppo poca proteina, o troppa proteina, o una proteina difettosa. Diverse mutazioni possono causare effetti diversi. Qualsiasi cambiamento nella proteina normale può essere dannoso per la cellula e può causare malattie. Per esempio, la perdita di funzione della proteina dell’angiogenina dovuto la mutazione nel gene è pensata per essere collegata ad alcuni casi di SLA. Un guadagno di una nuova e tossica funzione della proteina superossido dismutasi 1 (SOD1) è probabilmente il modo in cui la mutazione del gene SOD1 causa la SLA.

Una mutazione può anche essere dannosa non perché cambia la proteina codificata dal gene, ma a causa del suo effetto sull’RNA. Un tipo di RNA, chiamato RNA messaggero (mRNA), è un intermediario, o messaggero, tra gene e proteina. Per produrre una proteina, la cellula utilizza prima il gene del DNA per formare una copia dell’mRNA. Tale copia dell’mRNA viene quindi utilizzata per fornire le “istruzioni di lavoro” per produrre la proteina. Dopo che si è formato e prima di essere usato per produrre proteine, l’RNA viene elaborato in diversi modi. Errori nell’elaborazione dell’RNA possono causare malattie. Per esempio, il gene C9ORF72 può causare SLA a causa di accumuli di RNA che si verificano quando il gene è mutato. Le mutazioni di FUS e TDP43 possono compromettere la normale elaborazione dell’RNA da un’ampia varietà di geni, portando alla SLA.

Pattern di ereditarietà

I geni sono presenti in coppie, una copia ereditata da ciascun genitore. Per la maggior parte dei geni della SLA, è necessaria una sola copia mutata per causare la malattia. Questo è chiamato un gene “dominante”. Per altri geni, entrambe le copie devono essere mutate per causare la malattia. Questo è chiamato un gene “recessivo”.

Durante la formazione di uova e spermatozoi, le coppie di geni si dividono, in modo che un uovo (o sperma) contenga solo una copia del gene. Se un genitore porta una copia del gene della malattia, c’è una probabilità 50-50 di passare lungo quel gene della malattia a qualsiasi bambino. Se il gene della malattia è dominante, il bambino svilupperà la malattia (poiché è necessaria una sola copia). Se il gene è recessivo, il bambino dovrà ereditare due geni della malattia, uno da ciascun genitore. Se entrambi i genitori portano una copia di questo gene recessivo, le probabilità che un bambino erediti due copie e sviluppi la malattia sono del 25%.

Ciò che sta facendo l’Associazione SLA

La SLA è notevolmente simile se è ereditata o appare spontaneamente in una persona senza storia familiare della malattia. Pertanto, le intuizioni acquisite dallo studio delle forme genetiche della malattia sono suscettibili di beneficiare anche quelli con SLA sporadica. Le terapie volte a correggere le conseguenze delle mutazioni geniche possono portare al trattamento per tutti i casi di SLA. L’Associazione ALS ha fatto investimenti significativi nell’identificazione di nuovi geni per la SLA e ha sostenuto tutte le principali scoperte genetiche. Le due scoperte di riferimento sono le mutazioni del gene SOD1 nel 1993 (le prime mutazioni identificate per la SLA) e C9orf72 nel 2011, il gene più comune associato alla SLA. L’Associazione sta investendo in grandi iniziative globali di “big data”, come il New York Genome Center e Project MinE per consentire grandi sforzi di sequenziamento e identificazione dei geni. L’Associazione sta anche investendo nella terapia genica, nella terapia dell’RNA e nei fattori trofici.

Perché è importante

Cinque al 10 per cento dei casi di SLA sono familiari, il che significa che la persona ha ereditato un gene mutato dal suo genitore. È molto probabile che la genetica contribuisca, direttamente o indirettamente, a una percentuale molto maggiore di casi di SLA.

Più grandi sforzi ‘big data’ per sequenziare i genomi di 1.000 s di persone sono in aumento. Maggiore di 25 geni ALS sono stati identificati dalla scoperta di SOD1 nel 1993. Con un boom nella tecnologia di sequenziamento per leggere il DNA del genoma di una persona e minori costi per effettuare esperimenti di sequenziamento, la scoperta genica è esplosa. Dall’Ice Bucket Challenge nel 2014, sono stati scoperti quattro nuovi geni, TBK1, TUBA4A e ora NEK1 e C21orf2, e altri due geni (MOBP e SCFD1), che sono fortemente associati alla SLA, sono stati tutti supportati dall’Associazione ALS.

Di seguito informazioni sui geni della SLA più comunemente noti.

C9ORF72

Le mutazioni in questo gene, scoperto nel 2011, sono la causa genetica più comune di SLA. Il suo nome si riferisce alla posizione del gene “open reading frame” sul cromosoma 9. Le mutazioni in questo gene rappresentano tra il 25% e il 40% di tutti i casi familiari di SLA (a seconda della popolazione), e anche circa il 7% dei casi sporadici di SLA. La mutazione genetica sembra agire in modo dominante. Questo gene causa anche il 25% di un’altra malattia neurodegenerativa, chiamata demenza frontotemporale (FTD). Alcune persone con questo gene svilupperanno sintomi solo di SLA, alcuni solo di FTD, e alcuni avranno sintomi di entrambi i disturbi. Ci sono molte teorie su come C9orf72 provoca la malattia, ed è oggetto di una grande quantità di ricerca intensa.

SOD1

Le mutazioni nella superossido dismutasi Cu/Zn (SOD1) sono state descritte per la prima volta nel 1993 e SOD1 è stato il primo gene associato alla SLA. Rappresenta circa il 10-20% della SLA familiare e l ‘ 1-2% della SLA sporadica. È ereditato in modo dominante. SOD1 è un enzima abbondante all’interno delle cellule che serve a mantenere le cellule al sicuro da rifiuti metabolici che possono fare danni se non reso innocuo. Non è noto come le mutazioni SOD1 causino la SLA. È chiaro che la malattia non è dovuta alla mancanza di funzione della proteina, poiché l’eliminazione del gene nei modelli animali non causa la SLA. Invece, sembra assumere una nuova funzione tossica, probabilmente correlata ad un aumento della tendenza delle molecole SOD1 mutanti ad aggregarsi e formare grumi nei motoneuroni e negli astrociti (cellule che muoiono nella SLA). Scopri di più su SOD1.

NEK1

Scoperto nel 2016 attraverso uno sforzo globale da Project MinE, mutazioni in NEK1 sono presenti sia in forme sporadiche e familiari di SLA. Insieme, NEK1 è associato al 3% di tutti i casi di SLA. La ricerca è attualmente in corso per comprendere il ruolo di NEK1 nella malattia di SLA, come viene ereditata e altre domande importanti. Scopri di più su questa importante scoperta genetica.

TDP43

La proteina legante il DNA del CATRAME 43 (TDP43) è stata collegata alla SLA nel 2008. Le mutazioni in TDP43 causano una forma dominante di SLA e sono responsabili di circa il 4% della SLA familiare e di circa l ‘ 1% della SLA sporadica. Il ruolo normale della proteina TDP43 include il legame con l’RNA, la molecola messaggero genetica. Le mutazioni nel gene TDP43 causano la mislocalizzazione della proteina TDP43 nei motoneuroni, lontano dal nucleo dove si trova normalmente e nel citoplasma (il materiale che circonda il nucleo), dove si aggrega in ciuffi che possono essere visti al microscopio. In quasi tutti i casi di SLA (ad eccezione dei casi SOD1), anche se le mutazioni di TDP43 sono assenti, può essere rilevato un accumulo anomalo di TDP43 che suggerisce che TDP43 può svolgere un ruolo fondamentale in molte forme di SLA.

FUS

Fuso nel sarcoma (FUS) è stato anche scoperto per svolgere un ruolo nella SLA nel 2008. Come TDP43, è ereditato in modo dominante. È responsabile di circa il 5% della SLA familiare e di circa l ‘ 1% della SLA sporadica. È strutturalmente molto simile a TDP43 ed è anche una proteina legante l’RNA e può svolgere un ruolo normale simile nella cellula. FUS e TDP43 possono infatti interagire come parte della loro normale funzione.

UBQLN2

Ubiquilin-2 (UBQLN2) era collegato alla SLA nel 2011. A differenza di tutti gli altri geni noti della SLA, il gene ubiquilina-2 risiede sul cromosoma X, uno dei cromosomi che determinano il sesso. Gli uomini portano solo un cromosoma X, mentre le donne ne portano due. Nonostante ciò, sia gli uomini che le donne sviluppano la SLA a causa delle mutazioni di ubiquilina-2. La funzione normale della proteina è quella di aiutare a degradare le proteine danneggiate o difettose nella cellula. È probabile che le mutazioni nel gene interferiscano con questa funzione e possano portare all’accumulo di materiale dannoso all’interno della cellula.

KIF5A

KIF5A, o kinesin family member 5A, è stato collegato alla SLA nel marzo 2018 da una collaborazione internazionale di sequenziamento. Le mutazioni che contribuiscono alla SLA familiare sembrano essere ereditate in modo autosomico dominante. Le persone con mutazioni familiari di KIF5A mostrano un tasso di sopravvivenza esteso di 10 anni in media. KIF5A è una proteina motoria a base di microtubuli coinvolta nel trasporto del carico proteico nella cellula. Le chinesine svolgono un ruolo importante nel trasporto lungo un assone del motoneurone (trasporto assonale), che è cruciale per la salute del motoneurone. Scopri di più su KIF5A qui e qui.

Altri geni della SLA

Altre varianti genetiche della SLA colpiscono relativamente poche persone. Tuttavia, capire come causano la malattia può offrire ampie intuizioni nel processo della malattia, che potrebbe portare a nuovi obiettivi terapeutici. Questi geni sono VCP (valosin contenenti proteine), ALS2 (alsin), SETX (senataxin), ANG (angiogenin), PFN1 (profilina-1), MATR3 (matrin-3), CHCHD10 (coiled-coil-helix-coiled-coil-elica di dominio contenente 10), TUBA4A (tubulina, alfa 4A), TBK1 (SERBATOIO-associazione chinasi 1), NEK1, C21orf2 e OPTN (optineurin), tra gli altri. Molte delle mutazioni geniche si trovano in proteine di funzione simile e possono essere raggruppate in quelle coinvolte nella dinamica degli assoni cellulari e in quelle coinvolte nel meccanismo di clearance della cellula, per citarne alcune.

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