Articles

genetika

áttekintés

szórványos és familiáris ALS

az ALS esetek körülbelül 90% – át “szórványosnak” nevezik, ami azt jelenti, hogy a betegség oka vagy okai nem ismertek. Az esetek körülbelül 5-10% – a genetikai mutációknak köszönhető, és egy családtagtól öröklődik. Ha két vagy több als-es családtag van, akkor a betegséget familiárisnak tekintik. Egyre több olyan génmutáció van, amelyet mind családi, mind látszólag szórványos betegeknél azonosítottak. A klinikusok felismerik, hogy a szórványos és a családi osztályozás nem egyértelmű, mint azt eredetileg gondolták. Valószínű, hogy a genetika jelentős szerepet játszik a szórványos ALS – ben. A családi ALS-hez kapcsolódó gének körülbelül 60% – át azonosították.

gének és mutációk

a gének olyan DNS-húrok, amelyek utasításokat vagy kódot adnak a fehérjék előállításához. A fehérjék minden típusú sejt fő alkotóelemei, szabályozzák a reakciókat és biztosítják a szerkezetet. A gének összekapcsolódnak, hogy kromoszómákat képezzenek, amelyek az egyes sejtek magjában helyezkednek el. A kromoszómák és a bennük lévő gének öröklődnek, szülőtől gyermekig terjednek.

a mutáció a DNS utasításainak hibája, amely általában azt okozza, hogy a sejt vagy túl kevés fehérjét, vagy túl sok fehérjét vagy hibás fehérjét termel. A különböző mutációk különböző hatásokat okozhatnak. A normál fehérje bármilyen változása káros lehet a sejtre, és betegséget okozhat. Például úgy gondolják, hogy az angiogenin fehérje funkciójának elvesztése a gén mutációja miatt az ALS egyes eseteihez kapcsolódik. A szuperoxid-diszmutáz 1 (SOD1) fehérje új és toxikus funkciójának növekedése valószínűleg az, hogy a SOD1 gén mutációja hogyan okozza az ALS-t.

a mutáció nem azért is káros lehet, mert megváltoztatja a gén által kódolt fehérjét, hanem az RNS-re gyakorolt hatása miatt. Az RNS egyik típusa, az úgynevezett messenger RNS (mRNS), közvetítő vagy hírvivő a gén és a fehérje között. Fehérje előállításához a sejt először a DNS-gént használja mRNS-másolat készítéséhez. Ezt az mRNS-másolatot használják a fehérje előállításához szükséges “működési utasítások” biztosítására. Miután kialakult, és mielőtt fehérje előállítására használják, az RNS-t többféle módon dolgozzák fel. Az RNS-feldolgozás hibái betegséget okozhatnak. Például a C9ORF72 gén ALS-t okozhat az RNS felhalmozódása miatt, amely akkor következik be, amikor a gén mutálódik. A FUS és a TDP43 mutációk károsíthatják az RNS normál feldolgozását számos génből, ami ALS – hez vezethet.

öröklési minták

a gének párban vannak jelen, minden szülőtől örökölt egy példány. A legtöbb ALS gén esetében csak egy mutált másolat szükséges a betegség kiváltásához. Ezt “domináns” génnek nevezik. Más gének esetében mindkét példányt mutálni kell, hogy betegséget okozzon. Ezt “recesszív” génnek nevezik.

a petesejtek és a spermiumok kialakulása során a génpárok szétválnak, így a petesejt (vagy spermium) csak egy génmásolatot tartalmaz. Ha egy szülő hordozza a betegség génjének egy példányát, akkor 50-50 esély van arra, hogy a betegség génjét egy gyermekre továbbadja. Ha a betegség génje domináns, akkor a gyermek kifejleszti a betegséget (mivel csak egy példányra van szükség). Ha a gén recesszív, a gyermeknek két betegséggént kell örökölnie, mindegyik szülőtől egyet. Ha mindkét szülő hordoz egy példányt ebből a recesszív génből, akkor annak az esélye, hogy egy gyermek két példányt örököl, és betegség alakul ki, 25%.

amit az ALS Egyesület csinál

az ALS figyelemre méltóan hasonló, függetlenül attól, hogy öröklődik-e, vagy spontán módon jelenik meg olyan személynél, akinek a családjában nincs a betegség. Ezért a betegség genetikai formáinak tanulmányozásából nyert betekintés valószínűleg a szórványos ALS-ben szenvedők számára is előnyös. A génmutációk következményeinek kijavítását célzó terápiák az ALS minden esetének kezeléséhez vezethetnek. Az ALS Szövetség jelentős beruházásokat tett az ALS új génjeinek azonosítására, és támogatta az összes főbb génfelfedezést. A két legfontosabb felfedezés a SOD1 génmutáció 1993-ban (az első als-re azonosított mutációk) és a C9orf72 2011-ben, az ALS-hez társuló leggyakoribb gén. Az Egyesület nagy, globális ‘big data’ kezdeményezésekbe fektet be, mint például a New York Genome Center és a Project MinE, hogy lehetővé tegye a nagy szekvenálási és génazonosítási erőfeszítéseket. Az Egyesület a génterápiába, az RNS-terápiába és a trofikus tényezőkbe is befektet.

miért számít

az ALS-esetek öt-10 százaléka családi, ami azt jelenti, hogy a személy mutált gént örökölt szülőjétől. Nagyon valószínű, hogy a genetika közvetlenül vagy közvetve hozzájárul az ALS-esetek sokkal nagyobb százalékához.

több nagy ‘big data’ erőfeszítés 1000 ember genomjának szekvenálására növekszik. Több mint 25 ALS gént azonosítottak a SOD1 1993-as felfedezése óta. A szekvenálási technológia fellendülésével az ember genomjának DNS-ének leolvasására és a szekvenálási kísérletek alacsonyabb költségeivel a génfelfedezés felrobbant. A 2014-es Ice Bucket Challenge óta négy új gént fedeztek fel, a TBK1-et, a TUBA4A-t és most a NEK1-et és a C21orf2-t, valamint további két gént (MOBP és SCFD1), amelyek erősen kapcsolódnak az ALS-hez, mind az ALS Szövetség támogatta.

az alábbiakban ismertetjük a leggyakrabban ismert als géneket.

C9ORF72

ennek a génnek a 2011-ben felfedezett mutációi az ALS leggyakoribb genetikai okai. A neve a gén “nyitott olvasókeret” helyzetére utal a 9.kromoszómán. Ebben a génben a mutációk az összes családi ALS-eset 25-40% – át teszik ki (a populációtól függően), valamint a szórványos ALS-esetek körülbelül 7% – át. Úgy tűnik, hogy a génmutáció domináns módon hat. Ez a gén egy másik neurodegeneratív betegség, az úgynevezett frontotemporális demencia (FTD) 25% – át is okozza. Néhány ilyen génnel rendelkező embernél csak az ALS, néhánynál csak az FTD tünetei jelentkeznek, néhánynál pedig mindkét rendellenesség tünetei lesznek. Számos elmélet létezik arról, hogy a C9orf72 hogyan okoz betegséget, és sok intenzív kutatás tárgyát képezi.

SOD1

A Cu/Zn szuperoxid-diszmutáz (SOD1) mutációit először 1993-ban írták le, és az SOD1 volt az első gén, amely az ALS-hez kapcsolódott. A családi ALS körülbelül 10-20% – át, a szórványos ALS 1-2% – át teszi ki. Domináns módon öröklődik. A SOD1 egy bőséges enzim a sejtekben, amely arra szolgál, hogy megóvja a sejteket az anyagcsere-hulladékoktól, amelyek kárt okozhatnak, ha nem ártalmatlanítják őket. Nem ismert, hogy a SOD1 mutációk hogyan okozzák az ALS-t. Nyilvánvaló, hogy a betegség nem a fehérje funkciójának hiánya miatt következik be, mivel a gén állati modellekben történő törlése nem okoz ALS-t. Ehelyett úgy tűnik, hogy új toxikus funkciót vesz fel, valószínűleg a mutáns SOD1 molekulák hajlamának növekedésével összefüggésben, hogy aggregálódjanak és csomókat képezzenek a motoros neuronokban és az asztrocitákban (az ALS-ben elpusztuló sejtek). Tudjon meg többet a SOD1-ről.

NEK1

a project MinE globális erőfeszítésével 2016-ban fedezték fel a NEK1 mutációit mind az ALS szórványos, mind családi formáiban. A NEK1 együtt az összes ALS-eset 3% – ával jár. Jelenleg folyamatban van a NEK1 szerepe az ALS-betegségben, az öröklődés és más fontos kérdések megértése. Tudjon meg többet erről a fontos génfelfedezésről.

TDP43

a TAR DNS-kötő fehérje 43 (TDP43) 2008-ban kapcsolódott az ALS-hez. A tdp43 mutációi az ALS domináns formáját okozzák, és a familiáris ALS körülbelül 4% – áért és a szórványos ALS körülbelül 1% – áért felelősek. A tdp43 fehérje normális szerepe magában foglalja az RNS-hez, a genetikai hírvivő molekulához való kötődést. A tdp43 gén mutációi miatt a tdp43 fehérje rosszul lokalizálódik a motoros neuronokban, távol a magtól, ahol általában megtalálható, és a citoplazmába (a magot körülvevő anyagba), ahol a mikroszkóp alatt látható csomókká aggregálódik. Az ALS szinte minden esetben (kivéve SOD1 esetek), annak ellenére, hogy a TDP43 mutációk hiányoznak, rendellenesen felhalmozódott TDP43 kimutatható, ami arra utal, hogy a TDP43 kulcsszerepet játszhat az ALS számos formájában.

FUS

a szarkómában (FUS) összeolvadt FUS-t szintén felfedezték, hogy szerepet játszik az ALS-ben 2008-ban. A TDP43-hoz hasonlóan domináns módon öröklődik. A családi ALS körülbelül 5% – áért, a szórványos ALS körülbelül 1% – áért felelős. Szerkezetileg nagyon hasonló a TDP43-hoz, valamint RNS-kötő fehérje, és hasonló normális szerepet játszhat a sejtben. Az FUS és a TDP43 valójában normális működésük részeként kölcsönhatásba léphetnek.

UBQLN2

az Ubiquilin-2 (UBQLN2) 2011-ben kapcsolódott az ALS-hez. Az összes többi ismert ALS géntől eltérően az ubiquilin-2 gén az X kromoszómán található, az egyik kromoszóma, amely meghatározza a nemet. A férfiak csak egy X kromoszómát hordoznak,míg a nők kettőt. Ennek ellenére mind a férfiak, mind a nők ALS-t alakítanak ki az ubiquilin-2 mutációk miatt. A fehérje normális funkciója a sérült vagy hibás fehérjék lebontása a sejtben. Valószínű, hogy a gén mutációi zavarják ezt a funkciót, és káros anyagok felhalmozódásához vezethetnek a sejtben.

KIF5A

a KIF5A-t vagy az 5a kinezin családtagot 2018 márciusában egy nemzetközi szekvenálási együttműködés kapcsolta össze az ALS-szel. Úgy tűnik, hogy a családi ALS-hez hozzájáruló mutációk autoszomális domináns módon öröklődnek. A családi KIF5A mutációkkal rendelkező emberek átlagosan 10 éves túlélési arányt mutatnak. A KIF5A egy mikrotubulus alapú motoros fehérje, amely részt vesz a fehérje rakomány szállításában a sejtben. A kinezinek fontos szerepet játszanak a motoros neuron axon (axonális transzport) mentén történő szállításban, amely döntő fontosságú a motoros neuron egészsége szempontjából. Tudjon meg többet a KIF5A-ról itt és itt.

Egyéb ALS gének

az ALS egyéb genetikai változatai viszonylag kevés embert érintenek. Ennek ellenére annak megértése, hogy miként okozzák a betegséget, nagy betekintést nyújthat a betegség folyamatába, ami új terápiás célpontokhoz vezethet. Ezek a gének a következők: VCP (valozint tartalmazó fehérje), ALS2 (alsin), SETX (szenataxin), ANG (angiogenin), PFN1 (profilin-1), MATR3 (matrin-3), CHCHD10 (tekercselt tekercs-spirál-tekercselt tekercs-spirál-spirál domén, amely 10-et tartalmaz), TUBA4A (tubulin, alfa 4A), TBK1 (TARTÁLYKÖTŐ kináz 1), NEK1, C21orf2 és OPTN (optineurin), többek között. Sok génmutáció hasonló funkciójú fehérjékben található, és csoportosíthatók a sejtek axondinamikájában és a sejt clearance gépezetében részt vevőkbe, hogy csak néhányat említsünk.

See Genetics GrantsSee all Scientific Focus Areasfogalmak Szószedetének megtekintése

Vélemény, hozzászólás?

Az e-mail-címet nem tesszük közzé.