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SLA sporadique et familiale

Environ 90% des cas de SLA sont appelés “sporadiques”, ce qui signifie que la ou les causes de la maladie sont inconnues. Environ 5 à 10% des cas sont dus à des mutations génétiques et sont hérités d’un membre de la famille. S’il y a deux membres de la famille ou plus atteints de SLA, la maladie est considérée comme familiale. Un nombre croissant de mutations génétiques ont été identifiées chez des patients familiaux et apparemment sporadiques. Les cliniciens reconnaissent que la classification des sporadiques et familiales n’est pas claire comme on le pensait à l’origine. Il est probable que la génétique joue un rôle important dans la SLA sporadique. Environ 60 % des gènes associés à la SLA familiale ont été identifiés.

Gènes et mutations

Les gènes sont des chaînes d’ADN qui fournissent des instructions, ou un code, pour la fabrication de protéines. Les protéines sont les principaux composants de tous les types de cellules, contrôlant les réactions et fournissant une structure. Les gènes sont liés entre eux pour former des chromosomes, qui résident dans le noyau de chaque cellule. Les chromosomes et les gènes qu’ils contiennent sont hérités, passant du parent à l’enfant.

Une mutation est une erreur dans les instructions de l’ADN, ce qui entraîne généralement la production par la cellule de trop peu de protéines, de trop de protéines ou d’une protéine défectueuse. Différentes mutations peuvent avoir des effets différents. Tout changement dans la protéine normale peut être nocif pour la cellule et peut provoquer des maladies. Par exemple, on pense que la perte de fonction de la protéine d’angiogénine due à une mutation du gène est liée à certains cas de SLA. Un gain d’une nouvelle fonction toxique de la protéine superoxyde dismutase 1 (SOD1) est probablement la façon dont la mutation du gène SOD1 provoque la SLA.

Une mutation peut également être nuisible non pas parce qu’elle modifie la protéine codée par le gène, mais en raison de son effet sur l’ARN. Un type d’ARN, appelé ARN messager (ARNm), est un intermédiaire, ou messager, entre le gène et la protéine. Pour fabriquer une protéine, la cellule utilise d’abord le gène de l’ADN pour former une copie de l’ARNm. Cette copie d’ARNm est ensuite utilisée pour fournir les “instructions de travail” pour fabriquer la protéine. Après sa formation et avant d’être utilisé pour fabriquer des protéines, l’ARN est traité de plusieurs manières différentes. Des erreurs dans le traitement de l’ARN peuvent causer des maladies. Par exemple, le gène C9ORF72 peut causer la SLA en raison des accumulations d’ARN qui se produisent lorsque le gène est muté. Les mutations FUS et TDP43 peuvent altérer le traitement normal de l’ARN provenant d’une grande variété de gènes, conduisant à la SLA.

Modèles d’hérédité

Les gènes sont présents par paires, une copie héritée de chaque parent. Pour la plupart des gènes de la SLA, une seule copie mutée est nécessaire pour provoquer la maladie. C’est ce qu’on appelle un gène “dominant”. Pour les autres gènes, les deux copies doivent être mutées pour provoquer une maladie. C’est ce qu’on appelle un gène “récessif”.

Lors de la formation des ovules et des spermatozoïdes, les paires de gènes se séparent, de sorte qu’un ovule (ou un spermatozoïde) ne contient qu’une seule copie de gène. Si un parent porte une copie du gène de la maladie, il y a 50 à 50 chances de transmettre ce gène à un enfant. Si le gène de la maladie est dominant, l’enfant développera la maladie (puisqu’une seule copie est nécessaire). Si le gène est récessif, l’enfant devra hériter de deux gènes de la maladie, un de chaque parent. Si les deux parents portent une copie de ce gène récessif, les chances qu’un enfant hérite de deux copies et développe une maladie sont de 25%.

Ce que fait l’Association de la SLA

La SLA est remarquablement similaire, qu’elle soit héréditaire ou qu’elle apparaisse spontanément chez une personne sans antécédents familiaux de la maladie. Par conséquent, les connaissances tirées de l’étude des formes génétiques de la maladie profiteront probablement également aux personnes atteintes de SLA sporadique. Les thérapies visant à corriger les conséquences des mutations génétiques peuvent conduire à un traitement pour tous les cas de SLA. L’Association de la SLA a fait d’importants investissements dans l’identification de nouveaux gènes pour la SLA et a soutenu toutes les découvertes géniques majeures. Les deux découvertes marquantes sont les mutations du gène SOD1 en 1993 (les premières mutations identifiées pour la SLA) et C9orf72 en 2011, le gène le plus commun associé à la SLA. L’Association investit dans de grandes initiatives mondiales de “mégadonnées”, telles que le Centre de génome de New York et le Projet MinE, afin de permettre de vastes efforts de séquençage et d’identification des gènes. L’Association investit également dans la thérapie génique, la thérapie par ARN et les facteurs trophiques.

Pourquoi c’est important

Cinq à 10 % des cas de SLA sont familiaux, ce qui signifie que la personne a hérité d’un gène muté de son parent. Il est très probable que la génétique contribue, directement ou indirectement, à un pourcentage beaucoup plus élevé de cas de SLA.

Les efforts multiples de “big data” pour séquencer les génomes de 1 000 personnes sont en hausse. Plus de 25 gènes de la SLA ont été identifiés depuis la découverte de SOD1 en 1993. Avec l’essor de la technologie de séquençage pour lire l’ADN du génome d’une personne et la réduction des coûts de réalisation d’expériences de séquençage, la découverte de gènes a explosé. Depuis le Ice Bucket Challenge en 2014, quatre nouveaux gènes ont été découverts, TBK1, TUBA4A et maintenant NEK1 et C21orf2, et deux gènes supplémentaires (MOBP et SCFD1), fortement associés à la SLA ont tous été soutenus par l’Association de la SLA.

Ci-dessous des informations sur les gènes de la SLA les plus connus.

C9ORF72

Les mutations de ce gène, découvertes en 2011, sont la cause génétique la plus fréquente de la SLA. Son nom fait référence à la position du gène “cadre de lecture ouvert” sur le chromosome 9. Les mutations de ce gène représentent entre 25 % et 40 % de tous les cas familiaux de SLA (selon la population), ainsi qu’environ 7 % des cas sporadiques de SLA. La mutation génétique semble agir de manière dominante. Ce gène est également à l’origine de 25 % d’une autre maladie neurodégénérative, appelée démence frontotemporale (FTD). Certaines personnes atteintes de ce gène développeront uniquement des symptômes de la SLA, d’autres seulement de la FTD, et certaines présenteront des symptômes des deux troubles. Il existe de nombreuses théories sur la façon dont le C9orf72 cause la maladie et fait l’objet de nombreuses recherches intenses.

SOD1

Des mutations de la superoxyde dismutase Cu/Zn (SOD1) ont été décrites pour la première fois en 1993, et SOD1 a été le premier gène associé à la SLA. Elle représente environ 10 à 20 % de la SLA familiale et 1 à 2 % de la SLA sporadique. Il est hérité de manière dominante. SOD1 est une enzyme abondante dans les cellules qui sert à protéger les cellules des déchets métaboliques qui peuvent causer des dommages s’ils ne sont pas rendus inoffensifs. On ignore comment les mutations SOD1 provoquent la SLA. Il est clair que la maladie n’est pas due à un manque de fonction de la protéine, car la suppression du gène dans les modèles animaux ne provoque pas de SLA. Au lieu de cela, il semble prendre une nouvelle fonction toxique, peut-être liée à une augmentation de la tendance des molécules mutantes de SOD1 à s’agréger et à former des amas dans les motoneurones et les astrocytes (cellules qui meurent dans la SLA). En savoir plus sur SOD1.

NEK1

Découvertes en 2016 grâce à un effort mondial du Projet MinE, les mutations de NEK1 sont présentes dans les formes sporadiques et familiales de la SLA. Ensemble, NEK1 est associé à 3% de tous les cas de SLA. Des recherches sont actuellement en cours pour comprendre le rôle de NEK1 dans la maladie de la SLA, son hérédité et d’autres questions importantes. En savoir plus sur cette importante découverte génétique.

TDP43

La protéine de liaison à l’ADN du GOUDRON 43 (TDP43) a été liée à la SLA en 2008. Les mutations de la TDP43 provoquent une forme dominante de SLA et sont responsables d’environ 4 % de la SLA familiale et d’environ 1 % de la SLA sporadique. Le rôle normal de la protéine TDP43 comprend la liaison à l’ARN, la molécule messagère génétique. Des mutations du gène TDP43 provoquent une mauvaise localisation de la protéine TDP43 dans les motoneurones, loin du noyau où elle se trouve normalement, et dans le cytoplasme (le matériau entourant le noyau), où elle s’agrège en amas visibles au microscope. Dans presque tous les cas de SLA (à l’exception des cas SOD1), même si les mutations TDP43 sont absentes, une accumulation anormale de TDP43 peut être détectée, ce qui suggère que TDP43 peut jouer un rôle central dans de nombreuses formes de SLA.

FUS

La fusion dans le sarcome (FUS) a également été découverte pour jouer un rôle dans la SLA en 2008. Comme TDP43, il est hérité de manière dominante. Elle est responsable d’environ 5 % de la SLA familiale et d’environ 1 % de la SLA sporadique. Il est structurellement très similaire à TDP43 et est également une protéine de liaison à l’ARN, et peut jouer un rôle normal similaire dans la cellule. FUS et TDP43 peuvent en fait interagir dans le cadre de leur fonction normale.

UBQLN2

L’ubiquiline-2 (UBQLN2) a été liée à la SLA en 2011. Contrairement à tous les autres gènes connus de la SLA, le gène de l’ubiquiline-2 réside sur le chromosome X, l’un des chromosomes qui déterminent le sexe. Les hommes portent un seul chromosome X, tandis que les femmes en portent deux. Malgré cela, les hommes et les femmes développent la SLA en raison de mutations de l’ubiquiline-2. La fonction normale de la protéine est d’aider à dégrader les protéines endommagées ou défectueuses dans la cellule. Il est probable que des mutations dans le gène interfèrent avec cette fonction et peuvent entraîner une accumulation de matériel nocif dans la cellule.

KIF5A

KIF5A, ou membre de la famille kinésine 5A, a été lié à la SLA en mars 2018 par une collaboration internationale de séquençage. Les mutations contribuant à la SLA familiale semblent héritées d’une manière autosomique dominante. Les personnes atteintes de mutations familiales KIF5A affichent un taux de survie prolongé de 10 ans en moyenne. KIF5A est une protéine motrice à base de microtubules impliquée dans le transport de la cargaison de protéines dans la cellule. Les kinésines jouent un rôle important dans le transport le long d’un axone de motoneurone (transport axonal), ce qui est crucial pour la santé des motoneurones. En savoir plus sur KIF5A ici et ici.

Autres gènes de la SLA

D’autres variantes génétiques de la SLA touchent relativement peu de personnes. Néanmoins, la compréhension de la cause de la maladie peut offrir des informations importantes sur le processus de la maladie, ce qui pourrait conduire à de nouvelles cibles thérapeutiques. Ces gènes comprennent VCP (protéine contenant de la valosine), ALS2 (alsine), SETX (sénataxine), ANG (angiogénine), PFN1 (profiline-1), MATR3 (matrine-3), CHCHD10 (domaine spiralé-hélicoïdal-spiralé-hélicoïdal contenant 10), TUBA4A (tubuline, alpha 4A), TBK1 (kinase de liaison au RÉSERVOIR 1), NEK1, C21orf2 et OPTN (protéine contenant de la valosine). optineurine), entre autres. De nombreuses mutations génétiques se trouvent dans des protéines de fonction similaire et peuvent être regroupées en celles impliquées dans la dynamique des axones cellulaires et celles impliquées dans la machinerie de clairance de la cellule, pour n’en nommer que quelques-unes.

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