Articles

genetiikka

yleiskatsaus

Sporadinen ja familiaalinen ALS

noin 90% ALS-tapauksista on ns. “sporadisia”, eli taudin syytä tai syitä ei tunneta. Noin 5-10% tapauksista johtuu geenimutaatioista ja periytyy perheenjäseneltä. Jos ALS-tautia sairastavia perheenjäseniä on kaksi tai useampia, sairautta pidetään familiaalisena. On yhä enemmän geenimutaatioita, joita on tunnistettu sekä familiaalisilla että näennäisesti satunnaisilla potilailla. Kliinikot tunnustavat, että luokittelu sporadinen ja familiaalinen ei ole selvää, koska se oli alun perin ajateltu. On todennäköistä, että genetiikalla on merkittävä rooli satunnaisessa ALS-taudissa. Noin 60 prosenttia familiaaliseen ALS: ään liittyvistä geeneistä on tunnistettu.

geenit ja mutaatiot

geenit ovat DNA: n merkkijonoja, jotka antavat ohjeet eli koodin proteiinien valmistamiseen. Proteiinit ovat kaikentyyppisten solujen pääkomponentteja, jotka säätelevät reaktioita ja tarjoavat rakennetta. Geenit liittyvät toisiinsa muodostaen kromosomeja, jotka sijaitsevat kunkin solun tumassa. Kromosomit ja niiden sisältämät geenit periytyvät ja siirtyvät vanhemmalta lapselle.

mutaatio on virhe DNA: n ohjeissa, jolloin solu yleensä tuottaa joko liian vähän proteiinia tai liian paljon proteiinia tai viallisen proteiinin. Eri mutaatiot voivat aiheuttaa erilaisia vaikutuksia. Mikä tahansa muutos normaalissa proteiinissa voi olla haitallista solulle ja aiheuttaa sairauksia. Esimerkiksi geenin mutaatiosta johtuvan angiogeniiniproteiinin toiminnan heikkenemisen arvellaan olevan yhteydessä joihinkin ALS-tapauksiin. Superoksididismutaasi 1 (SOD1) – proteiinin uuden ja myrkyllisen funktion voitto on todennäköisesti se, miten SOD1-geenin mutaatio aiheuttaa ALS: n.

mutaatio voi myös olla haitallinen, ei siksi, että se muuttaa geenin koodaamaa proteiinia, vaan siksi, että se vaikuttaa RNA: han. Eräs RNA-tyyppi eli lähetti-RNA (mRNA) toimii välittäjänä eli lähettinä geenin ja proteiinin välillä. Proteiinin valmistamiseen solu käyttää ensin DNA-geeniä mRNA-kopion muodostamiseen. Tätä mRNA-kopiota käytetään sitten” työohjeiden ” antamiseen proteiinin valmistamiseksi. Sen muodostamisen jälkeen ja ennen kuin sitä käytetään proteiinin valmistukseen, RNA: ta käsitellään useilla eri tavoilla. Virheet RNA: n käsittelyssä voivat aiheuttaa sairauksia. Esimerkiksi C9ORF72-geeni voi aiheuttaa ALS: n johtuen RNA: n kertymistä, joita syntyy geenin mutatoituessa. FUS-ja TDP43-mutaatiot voivat heikentää useiden eri geenien RNA: n normaalia käsittelyä, mikä johtaa ALS-tautiin.

Periytymismallit

geenit esiintyvät pareittain, yksi kopio perittynä kummaltakin vanhemmalta. Useimmissa ALS-geeneissä tarvitaan vain yksi mutatoitunut kopio taudin aiheuttamiseen. Tätä kutsutaan” dominoivaksi ” geeniksi. Muiden geenien osalta molemmat kopiot on mutatoitava taudin aiheuttamiseksi. Tätä kutsutaan” resessiiviseksi ” geeniksi.

munasolujen ja sperman muodostumisen aikana geeniparit jakautuvat siten, että munasolussa (tai siittiössä) on vain yksi geenikopio. Jos vanhemmalla on mukanaan yksi kopio tautigeenistä, on 50-50 mahdollisuus siirtää kyseinen tautigeeni kenelle tahansa lapselle. Jos tautigeeni on hallitseva, lapselle kehittyy tauti (koska tarvitaan vain yksi kopio). Jos geeni on resessiivinen, lapsen on perittävä kaksi tautigeeniä, yksi kummaltakin vanhemmalta. Jos molemmat vanhemmat kantavat yhtä kopiota tästä resessiivisestä geenistä, todennäköisyys sille, että yksi lapsi perii kaksi kopiota ja sairastuu, on 25 prosenttia.

se, mitä ALS-yhdistys tekee

ALS on huomattavan samankaltainen riippumatta siitä, onko se perinnöllinen vai ilmaantuuko se henkilölle spontaanisti, jonka suvussa tautia ei ole esiintynyt. Siksi taudin geneettisten muotojen tutkimisesta saadut oivallukset hyödyttävät todennäköisesti myös satunnaista ALS-tautia sairastavia. Geenimutaatioiden seurausten korjaamiseen tähtäävät hoidot voivat johtaa hoitoon kaikissa ALS-tapauksissa. ALS-yhdistys on panostanut merkittävästi uusien ALS-geenien tunnistamiseen ja tukenut kaikkia merkittäviä geenilöytöjä. Kaksi merkittävää löytöä ovat SOD1-geenimutaatiot vuonna 1993 (ensimmäiset ALS: lle tunnistetut mutaatiot) ja C9ORF72 vuonna 2011, yleisin ALS: ään liittyvä geeni. Yhdistys investoi suuriin, maailmanlaajuisiin “big data” – aloitteisiin, kuten New Yorkin Genomikeskukseen ja Project Mineen, jotka mahdollistavat suuret sekvensointi-ja geenien tunnistustyöt. Yhdistys panostaa myös geeniterapiaan, RNA-terapiaan ja trofiatekijöihin.

miksi sillä on merkitystä

viidestä kymmeneen prosenttia ALS-tapauksista on familiaalisia eli henkilö on perinyt mutatoituneen geenin vanhemmaltaan. On hyvin todennäköistä, että genetiikka vaikuttaa suoraan tai epäsuorasti paljon suurempaan osuuteen ALS-tapauksista.

useat suuret “big data” – yritykset sekvensoida 1000 s: n ihmisten genomit ovat kasvussa. Yli 25 ALS-geeniä on tunnistettu sen jälkeen, kun SOD1 löydettiin vuonna 1993. Kun sekvensointiteknologia ihmisen perimän DNA: n lukemiseen on yleistynyt ja sekvensointikokeiden kustannukset ovat laskeneet, geenien löytyminen on räjähtänyt käsiin. Vuoden 2014 Ice Bucket Challengen jälkeen on löydetty neljä uutta geeniä, TBK1, TUBA4A ja nyt NEK1 ja C21orf2, sekä lisäksi kaksi geeniä (MOBP ja SCFD1), jotka liittyvät vahvasti ALS-tautiin, saivat kaikki tukea ALS-yhdistykseltä.

alla Tietoa yleisimmin tunnetuista ALS-geeneistä.

C9ORF72

tämän geenin mutaatiot, jotka löydettiin vuonna 2011, ovat ALS: n yleisin geneettinen syy. Sen nimi viittaa geenin “open reading frame” asemaan kromosomissa 9. Tämän geenin mutaatiot aiheuttavat 25-40% kaikista familiaalisista ALS-tapauksista (populaatiosta riippuen) ja myös noin 7% sporadisista ALS-tapauksista. Geenimutaatio näyttää toimivan dominoivasti. Tämä geeni aiheuttaa myös 25% toisesta hermorappeumasairaudesta, jota kutsutaan frontotemporaalidementiaksi (FTD). Jotkut ihmiset, joilla tämä geeni kehittyy oireita vain ALS, jotkut vain FTD, ja jotkut ovat oireita molempien häiriöiden. On olemassa monia teorioita siitä, miten C9orf72 aiheuttaa sairauksia, ja se on erittäin intensiivisen tutkimuksen kohteena.

SOD1

Cu/Zn-superoksididismutaasin (SOD1) mutaatiot kuvattiin ensimmäisen kerran vuonna 1993, ja SOD1 oli ensimmäinen ALS: ään liittyvä geeni. Se muodostaa noin 10-20% familiaalisesta ja 1-2% sporadisesta ALS: stä. Se periytyy hallitsevalla tavalla. SOD1 on soluissa oleva runsas entsyymi, joka auttaa pitämään solut turvassa aineenvaihdunnallisilta jätteiltä, jotka voivat tehdä vahinkoa, ellei niitä tehdä vaarattomiksi. Ei tiedetä, miten SOD1-mutaatiot aiheuttavat ALS: n. On selvää, että sairaus ei johdu proteiinin toiminnan puutteesta, sillä geenin poistaminen eläinmalleista ei aiheuta ALS-tautia. Sen sijaan se näyttää saavan jonkin uuden myrkyllisen toiminnon, joka mahdollisesti liittyy mutanttien SOD1-molekyylien taipumuksen lisääntymiseen kerääntyä ja muodostaa möhkäleitä motoneuroneissa ja astrosyyteissä (ALS: ään kuolevissa soluissa). Lue lisää SOD1: stä.

NEK1

löydettiin vuonna 2016 Project MinE-projektin maailmanlaajuisessa ponnistuksessa, NEK1: n mutaatioita esiintyy sekä sporadisissa että familiaalisissa ALS-muodoissa. Yhdessä NEK1 liittyy 3 prosenttiin kaikista ALS-tapauksista. Parhaillaan tutkitaan NEK1: n roolia ALS-taudissa, sen periytymistä ja muita tärkeitä kysymyksiä. Lue lisää tästä tärkeästä geenilöydöstä.

TDP43

TAR-DNA: ta sitova proteiini 43 (TDP43) oli yhteydessä ALS: ään vuonna 2008. Tdp43: n mutaatiot aiheuttavat ALS: n hallitsevan muodon ja aiheuttavat noin 4% familiaalisesta ALS: stä ja noin 1% sporadisesta ALS: stä. Tdp43-proteiinin normaaliin rooliin kuuluu sitoutuminen RNA: han, geneettiseen viestimolekyyliin. Tdp43-geenin mutaatiot aiheuttavat sen, että tdp43-proteiini sijoittuu väärin motoneuroneihin, pois tumasta, josta se normaalisti löytyy, ja sytoplasmaan (tumaa ympäröivään materiaaliin), jossa se kerääntyy möhkäleiksi, jotka voidaan nähdä mikroskoopilla. Lähes kaikissa ALS-tapauksissa (SOD1-tapauksia lukuun ottamatta), vaikka TDP43-mutaatioita ei ole, voidaan havaita poikkeavasti kertynyttä TDP43: A, mikä viittaa siihen, että TDP43: lla voi olla keskeinen rooli monissa ALS-muodoissa.

FUS

FUS: n Sarkoomassa (FUS) havaittiin myös olevan osansa ALS: ssä vuonna 2008. Kuten TDP43, se periytyy hallitsevalla tavalla. Se aiheuttaa noin 5% familiaalisesta ja noin 1% sporadisesta ALS: stä. Se on rakenteeltaan hyvin samankaltainen kuin TDP43 ja on myös RNA: ta sitova proteiini, ja sillä voi olla samanlainen normaali rooli solussa. FUS ja TDP43 voivat itse asiassa olla vuorovaikutuksessa osana niiden normaalia toimintaa.

UBQLN2

Ubiquilin-2 (UBQLN2) oli yhteydessä ALS: ään vuonna 2011. Toisin kuin kaikki muut tunnetut ALS-geenit, ubiquilin-2-geeni sijaitsee X-kromosomissa, joka on yksi sukupuolta määrittävistä kromosomeista. Miehillä on vain yksi X-kromosomi, naisilla kaksi. Tästä huolimatta sekä miehille että naisille kehittyy als ubikilin-2-mutaatioiden vuoksi. Proteiinin normaali tehtävä on auttaa hajottamaan vaurioituneita tai viallisia proteiineja solussa. On todennäköistä, että geenin mutaatiot häiritsevät tätä toimintaa ja voivat johtaa haitallisen materiaalin kertymiseen solun sisälle.

KIF5A

KIF5A eli kinesiiniperheen jäsen 5A yhdistettiin ALS-tautiin maaliskuussa 2018 kansainvälisellä sekvensointiyhteistyöllä. Familiaaliseen ALS: ään vaikuttavat mutaatiot näyttävät periytyvän autosomaalisesti dominoivasti. Ihmiset, joilla on familiaalinen KIF5A-mutaatio, elävät keskimäärin 10 vuotta. KIF5A on mikrotubuluspohjainen motorinen proteiini, joka osallistuu proteiinilastin kuljettamiseen solussa. Kinesiineillä on tärkeä rooli motoneuroniaksonia (aksonikuljetus) pitkin tapahtuvassa kuljetuksessa, joka on ratkaisevaa motoneuroniterveydelle. Lue lisää KIF5A: sta täältä ja täältä.

muut ALS-geenit

muut ALS-geenit vaikuttavat suhteellisen harvoihin ihmisiin. Kuitenkin sen ymmärtäminen, miten ne aiheuttavat taudin, voi tarjota suuria oivalluksia taudin prosessista, mikä voi johtaa uusiin terapeuttisiin kohteisiin. Näitä geenejä ovat VCP (VALOSIINIPROTEIINI), ALS2 (alsin), SETX (SENATAKSIINI), ANG (angiogeniini), PFN1 (profilin-1), MATR3 (matrin-3), CHCHD10 (kiertynyt Kelan-helix-kiertynyt Kelan-helix-domeeni, joka sisältää 10), TUBA4A (tubuliini, alfa 4A), TBK1 (tankkia sitova kinaasi 1), NEK1, C21ORF2 ja OPTN (optineuriini), mm. Monet geenimutaatioista ovat samankaltaisissa proteiineissa, ja ne voidaan ryhmitellä solun aksonidynamiikkaan ja solun puhdistumakoneistoon osallistuviin, muutamia mainitaksemme.

Katso genetiikan apurahansaaja kaikki tieteelliset painopistealueet Katso termien sanasto

Vastaa

Sähköpostiosoitettasi ei julkaista.