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Genética

Descripción general

La ELA esporádica y familiar

Aproximadamente el 90% de los casos de ELA se denominan “esporádicos”, lo que significa que se desconoce la causa o las causas de la enfermedad. Aproximadamente el 5-10% de los casos se deben a mutaciones genéticas y se heredan de un miembro de la familia. Si hay dos o más miembros de la familia con ELA, la enfermedad se considera familiar. Hay un número creciente de mutaciones genéticas que se han identificado tanto en pacientes familiares como en pacientes aparentemente esporádicos. Los médicos están reconociendo que la clasificación de esporádicos y familiares no es clara como se pensó originalmente. Es probable que la genética desempeñe un papel importante en la ELA esporádica. Se ha identificado aproximadamente el 60% de los genes asociados con ELA familiar.

Genes y mutaciones

Los genes son cadenas de ADN que proporcionan instrucciones, o código, para fabricar proteínas. Las proteínas son los componentes principales de todos los tipos de células, controlan las reacciones y proporcionan estructura. Los genes se unen para formar cromosomas, que residen en el núcleo de cada célula. Los cromosomas y los genes que contienen se heredan y pasan de padres a hijos.

Una mutación es un error en las instrucciones del ADN, que generalmente hace que la célula produzca muy poca proteína, demasiada proteína o una proteína defectuosa. Diferentes mutaciones pueden causar efectos diferentes. Cualquier cambio en la proteína normal puede ser perjudicial para la célula y puede causar enfermedad. Por ejemplo, se cree que la pérdida de función de la proteína angiogenina debido a la mutación en el gen está relacionada con algunos casos de ELA. Una ganancia de una función nueva y tóxica de la proteína superóxido dismutasa 1 (SOD1) es probablemente la forma en que la mutación del gen SOD1 causa ELA.

Una mutación también puede ser dañina no porque cambie la proteína codificada por el gen, sino debido a su efecto sobre el ARN. Un tipo de ARN, llamado ARN mensajero (ARNm), es un intermediario o mensajero entre el gen y la proteína. Para fabricar una proteína, la célula utiliza primero el gen de ADN para formar una copia de ARNm. Esa copia del ARNm se usa para proporcionar las “instrucciones de trabajo” para fabricar la proteína. Después de que se forma y antes de que se use para hacer proteínas, el ARN se procesa de varias maneras diferentes. Los errores en el procesamiento del ARN pueden causar enfermedad. Por ejemplo, el gen C9ORF72 puede causar ELA debido a acumulaciones de ARN que ocurren cuando el gen está mutado. Las mutaciones FUS y TDP43 pueden afectar el procesamiento normal del ARN de una amplia variedad de genes, lo que lleva a la ELA.

Patrones de Herencia

Los genes están presentes en pares, una copia heredada de cada padre. Para la mayoría de los genes de ELA, solo se necesita una copia mutada para causar la enfermedad. Esto se denomina gen “dominante”. Para otros genes, ambas copias deben mutarse para causar enfermedad. Esto se denomina gen “recesivo”.

Durante la formación de óvulos y espermatozoides, los pares de genes se dividen, de modo que un óvulo (o espermatozoide) contiene solo una copia de gen. Si un padre es portador de una copia del gen de la enfermedad, hay una probabilidad de 50-50 de transmitir ese gen de la enfermedad a cualquier hijo. Si el gen de la enfermedad es dominante, el niño desarrollará la enfermedad (ya que solo se necesita una copia). Si el gen es recesivo, el niño tendrá que heredar dos genes de la enfermedad, uno de cada padre. Si ambos padres portan una copia de este gen recesivo, las probabilidades de que un niño herede dos copias y desarrolle una enfermedad son del 25%.

Lo que está haciendo la Asociación de ELA

La ELA es notablemente similar, ya sea que se herede o aparezca en una persona espontáneamente sin antecedentes familiares de la enfermedad. Por lo tanto, es probable que los conocimientos adquiridos al estudiar las formas genéticas de la enfermedad también beneficien a las personas con ELA esporádica. Las terapias dirigidas a corregir las consecuencias de las mutaciones genéticas pueden llevar al tratamiento de todos los casos de ELA. La Asociación para la ELA ha realizado una inversión significativa en la identificación de nuevos genes para la ELA y ha apoyado todos los principales descubrimientos de genes. Los dos descubrimientos históricos son las mutaciones del gen SOD1 en 1993 (las primeras mutaciones identificadas para la ELA) y C9orf72 en 2011, el gen más común asociado con la ELA. La Asociación está invirtiendo en grandes iniciativas globales de “big data”, como el Centro del Genoma de Nueva York y el Proyecto MinE, para permitir grandes esfuerzos de secuenciación e identificación de genes. La Asociación también está invirtiendo en terapia génica, terapia de ARN y factores tróficos.

Por qué importa

De cinco a 10 por ciento de los casos de ELA son familiares, lo que significa que la persona heredó un gen mutado de sus padres. Es muy probable que la genética contribuya, directa o indirectamente, a un porcentaje mucho mayor de casos de ELA.

Están en aumento múltiples grandes esfuerzos de “big data” para secuenciar los genomas de 1,000 s de personas. Se han identificado más de 25 genes de ELA desde el descubrimiento de SOD1 en 1993. Con un auge en la tecnología de secuenciación para leer el ADN del genoma de una persona y menores costos para llevar a cabo experimentos de secuenciación, el descubrimiento de genes ha explotado. Desde el Desafío del Cubo de hielo en 2014, se han descubierto cuatro genes nuevos, TBK1, TUBA4A y ahora NEK1 y C21orf2, y dos genes adicionales (MOBP y SCFD1), que están fuertemente asociados con ELA, fueron respaldados por la Asociación ELA.

A continuación, información sobre los genes de ELA más conocidos.

C9ORF72

Las mutaciones en este gen, descubiertas en 2011, son la causa genética más común de ELA. Su nombre se refiere a la posición del gen “marco de lectura abierto” en el cromosoma 9. Las mutaciones en este gen representan entre el 25% y el 40% de todos los casos de ELA familiares (dependiendo de la población), y también aproximadamente el 7% de los casos esporádicos de ELA. La mutación genética parece actuar de manera dominante. Este gen también causa el 25% de otra enfermedad neurodegenerativa, llamada demencia frontotemporal (FTD). Algunas personas con este gen desarrollarán síntomas solo de ELA, otras solo de FTD y otras tendrán síntomas de ambos trastornos. Hay muchas teorías sobre cómo C9orf72 causa enfermedades, y es objeto de una gran cantidad de investigación intensa.

SOD1

Las mutaciones en la superóxido dismutasa Cu / Zn (SOD1) se describieron por primera vez en 1993, y SOD1 fue el primer gen asociado con ELA. Representa alrededor del 10-20% de la ELA familiar y del 1-2% de la ELA esporádica. Se hereda de manera dominante. SOD1 es una enzima abundante dentro de las células que sirve para mantener a las células a salvo de los desechos metabólicos que pueden dañar si no se vuelven inofensivas. Se desconoce cómo causan las mutaciones SOD1 la ELA. Está claro que la enfermedad no se debe a la falta de función de la proteína, ya que la eliminación del gen en modelos animales no causa ELA. En cambio, parece asumir una nueva función tóxica, posiblemente relacionada con un aumento en la tendencia de las moléculas SOD1 mutantes a agregarse y formar grumos en neuronas motoras y astrocitos (células que mueren en ELA). Más información sobre SOD1.

NEK1

Descubiertas en 2016 a través de un esfuerzo global de Project MinE, las mutaciones en NEK1 están presentes en formas de ELA esporádicas y familiares. En conjunto, NEK1 se asocia con el 3% de todos los casos de ELA. Actualmente se están realizando investigaciones para comprender el papel de NEK1 en la enfermedad de ELA, cómo se hereda y otras preguntas importantes. Obtenga más información sobre este importante descubrimiento de genes.

TDP43

La proteína 43 de unión al ADN de alquitrán (TDP43) se vinculó a la ELA en 2008. Las mutaciones en TDP43 causan una forma dominante de ELA y son responsables de cerca de 4% de la ELA familiar y cerca de 1% de la ELA esporádica. El papel normal de la proteína TDP43 incluye la unión al ARN, la molécula mensajera genética. Las mutaciones en el gen TDP43 hacen que la proteína TDP43 se localice erróneamente en las neuronas motoras, lejos del núcleo donde normalmente se encuentra, y en el citoplasma (el material que rodea el núcleo), donde se agrega en grupos que se pueden ver bajo el microscopio. En casi todos los casos de ELA (excepto en los casos de SOD1), a pesar de que las mutaciones TDP43 están ausentes, se puede detectar TDP43 anormalmente acumulado, lo que sugiere que TDP43 puede desempeñar un papel fundamental en muchas formas de ELA.

FUS

También se descubrió que la fusión en sarcoma (FUS) desempeña un papel en la ELA en 2008. Al igual que TDP43, se hereda de manera dominante. Es responsable de aproximadamente el 5% de la ELA familiar y aproximadamente el 1% de la ELA esporádica. Es estructuralmente muy similar a TDP43 y también es una proteína de unión al ARN, y puede desempeñar un papel normal similar en la célula. De hecho, las UFS y TDP43 pueden interactuar como parte de su función normal.

UBQLN2

Ubiquilin – 2 (UBQLN2) se vinculó a la ELA en 2011. A diferencia de todos los demás genes de ELA conocidos, el gen ubiquilina-2 reside en el cromosoma X, uno de los cromosomas que determinan el sexo. Los hombres solo llevan un cromosoma X, mientras que las mujeres llevan dos. A pesar de esto, tanto hombres como mujeres desarrollan ELA debido a mutaciones en ubiquilina-2. La función normal de la proteína es ayudar a degradar proteínas dañadas o defectuosas en la célula. Es probable que las mutaciones en el gen interfieran con esta función, y pueden conducir a la acumulación de material dañino dentro de la célula.

KIF5A

KIF5A, o familiar de kinesin 5A, se vinculó a la ELA en marzo de 2018 mediante una colaboración internacional de secuenciación. Las mutaciones que contribuyen a la ELA familiar parecen heredarse de manera autosómica dominante. Las personas con mutaciones familiares en KIF5A muestran una tasa de supervivencia extendida de 10 años en promedio. KIF5A es una proteína motora a base de microtúbulos que participa en el transporte de carga de proteínas en la célula. Las cinesinas desempeñan un papel importante en el transporte a lo largo del axón de la neurona motora (transporte axonal), que es crucial para la salud de la neurona motora. Obtenga más información sobre KIF5A aquí y aquí.

Otros genes de ELA

Otras variantes genéticas de la ELA afectan a relativamente pocas personas. Sin embargo, comprender cómo causan la enfermedad puede ofrecer una gran comprensión del proceso de la enfermedad, lo que podría conducir a nuevas dianas terapéuticas. Estos genes incluyen VCP (proteína que contiene valosina), ALS2 (alsin), SETX (senataxina), ANG (angiogenina), PFN1 (profilin-1), MATR3 (matrin-3), CHCHD10 (dominio de hélice de bobina en espiral que contiene 10), TUBA4A (tubulina, alfa 4A), TBK1 (cinasa 1 de unión al tanque), NEK1, C21orf2 y OPTN (proteína que contiene valosina optineurina), entre otros. Muchas de las mutaciones genéticas se encuentran en proteínas de función similar y se pueden agrupar en aquellas involucradas en la dinámica de los axones celulares y aquellas involucradas en la maquinaria de aclaramiento de la célula, por nombrar algunas.

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