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Sporadische und familiäre ALS

Ungefähr 90% der ALS-Fälle werden als “sporadisch” bezeichnet, was bedeutet, dass die Ursache oder die Ursachen der Krankheit unbekannt sind. Etwa 5-10% der Fälle sind auf genetische Mutationen zurückzuführen und werden von einem Familienmitglied geerbt. Wenn es zwei oder mehr Familienmitglieder mit ALS gibt, gilt die Krankheit als familiär. Es gibt eine zunehmende Anzahl von Genmutationen, die sowohl bei familiären als auch bei scheinbar sporadischen Patienten identifiziert wurden. Kliniker erkennen an, dass die Klassifizierung von sporadisch und familiär nicht so klar ist, wie ursprünglich angenommen. Es ist wahrscheinlich, dass die Genetik bei sporadischer ALS eine bedeutende Rolle spielt. Ungefähr 60% der Gene, die mit familiärer ALS assoziiert sind, wurden identifiziert.

Gene und Mutationen

Gene sind DNA-Stränge, die Anweisungen oder Code für die Herstellung von Proteinen liefern. Proteine sind die Hauptbestandteile aller Zelltypen, steuern Reaktionen und sorgen für Struktur. Gene sind miteinander verbunden, um Chromosomen zu bilden, die sich im Kern jeder Zelle befinden. Chromosomen und die Gene, die sie enthalten, werden vererbt und gehen vom Elternteil zum Kind über.

Eine Mutation ist ein Fehler in den DNA-Anweisungen, der normalerweise dazu führt, dass die Zelle entweder zu wenig Protein oder zu viel Protein oder ein defektes Protein herstellt. Verschiedene Mutationen können unterschiedliche Auswirkungen haben. Jede Veränderung des normalen Proteins kann für die Zelle schädlich sein und Krankheiten verursachen. Zum Beispiel wird angenommen, dass der Funktionsverlust des Angiogeninproteins aufgrund einer Mutation im Gen mit einigen Fällen von ALS zusammenhängt. Ein Gewinn einer neuen und toxischen Funktion des Superoxiddismutase 1 (SOD1) -Proteins ist wahrscheinlich, wie Mutation des SOD1-Gens ALS verursacht.

Eine Mutation kann auch schädlich sein, nicht weil sie das vom Gen kodierte Protein verändert, sondern aufgrund seiner Wirkung auf die RNA. Eine Art von RNA, genannt Messenger-RNA (mRNA), ist ein Vermittler oder Bote zwischen Gen und Protein. Um ein Protein herzustellen, verwendet die Zelle zuerst das DNA-Gen, um eine mRNA-Kopie zu bilden. Diese mRNA-Kopie wird dann verwendet, um die “Arbeitsanweisungen” zur Herstellung des Proteins bereitzustellen. Nachdem es gebildet wurde und bevor es zur Herstellung von Protein verwendet wird, wird RNA auf verschiedene Arten verarbeitet. Fehler in der RNA-Verarbeitung können Krankheiten verursachen. Zum Beispiel kann das C9ORF72-Gen ALS aufgrund von Ansammlungen von RNA verursachen, die auftreten, wenn das Gen mutiert ist. FUS- und TDP43-Mutationen können die normale Verarbeitung von RNA aus einer Vielzahl von Genen beeinträchtigen und zu ALS führen.

Vererbungsmuster

Gene sind paarweise vorhanden, eine Kopie wird von jedem Elternteil geerbt. Für die meisten ALS-Gene wird nur eine mutierte Kopie benötigt, um Krankheiten zu verursachen. Dies wird als “dominantes” Gen bezeichnet. Bei anderen Genen müssen beide Kopien mutiert sein, um Krankheiten zu verursachen. Dies wird als “rezessives” Gen bezeichnet.

Während der Bildung von Eizellen und Spermien teilen sich Genpaare auf, so dass ein Ei (oder Sperma) nur eine Genkopie enthält. Wenn ein Elternteil eine Kopie des Krankheitsgens trägt, besteht eine 50-50 Chance, dieses Krankheitsgen an ein Kind weiterzugeben. Wenn das Krankheitsgen dominant ist, entwickelt das Kind die Krankheit (da nur eine Kopie benötigt wird). Wenn das Gen rezessiv ist, muss das Kind zwei Krankheitsgene erben, eines von jedem Elternteil. Wenn beide Elternteile eine Kopie dieses rezessiven Gens tragen, beträgt die Wahrscheinlichkeit, dass ein Kind zwei Kopien erbt und eine Krankheit entwickelt, 25%.

Was die ALS Association tut

ALS ist bemerkenswert ähnlich, unabhängig davon, ob es vererbt wird oder spontan bei einer Person ohne Familienanamnese auftritt. Daher sind Erkenntnisse aus der Untersuchung genetischer Formen der Krankheit wahrscheinlich auch für Menschen mit sporadischer ALS von Vorteil. Therapien zur Korrektur der Folgen von Genmutationen können zur Behandlung aller Fälle von ALS führen. Die ALS Association hat erhebliche Investitionen in die Identifizierung neuer Gene für ALS getätigt und alle wichtigen Genentdeckungen unterstützt. Die beiden bahnbrechenden Entdeckungen sind die SOD1-Genmutationen im Jahr 1993 (die ersten für ALS identifizierten Mutationen) und C9orf72 im Jahr 2011, das häufigste mit ALS assoziierte Gen. Der Verband investiert in große, globale Big-Data-Initiativen wie das New York Genome Center und Project MinE, um große Sequenzierungs- und Genidentifikationsbemühungen zu ermöglichen. Der Verband investiert auch in Gentherapie, RNA-Therapie und trophische Faktoren.

Warum es wichtig ist

Fünf bis 10 Prozent der ALS-Fälle sind familiär, was bedeutet, dass die Person ein mutiertes Gen von ihrem Elternteil geerbt hat. Es ist sehr wahrscheinlich, dass die Genetik direkt oder indirekt zu einem viel größeren Prozentsatz der ALS-Fälle beiträgt.

Mehrere große ‘Big Data’ -Bemühungen, die Genome von 1.000s von Menschen zu sequenzieren, sind auf dem Vormarsch. Seit der Entdeckung von SOD1 im Jahr 1993 wurden mehr als 25 ALS-Gene identifiziert. Mit einem Boom der Sequenzierungstechnologie zum Lesen der DNA des Genoms einer Person und niedrigeren Kosten für die Durchführung von Sequenzierungsexperimenten ist die Genentdeckung explodiert. Seit der Ice Bucket Challenge im Jahr 2014 wurden vier neue Gene entdeckt, TBK1, TUBA4A und jetzt NEK1 und C21orf2, und zwei weitere Gene (MOBP und SCFD1), die stark mit ALS assoziiert sind, wurden alle von der ALS Association unterstützt.

Nachfolgend finden Sie Informationen zu den am häufigsten bekannten ALS-Genen.

C9ORF72

Mutationen in diesem 2011 entdeckten Gen sind die häufigste genetische Ursache für ALS. Sein Name bezieht sich auf die Position des Gens “offener Leserahmen” auf Chromosom 9. Mutationen in diesem Gen machen zwischen 25% und 40% aller familiären ALS-Fälle (abhängig von der Bevölkerung) und auch etwa 7% der sporadischen ALS-Fälle aus. Die Genmutation scheint dominant zu wirken. Dieses Gen verursacht auch 25% einer anderen neurodegenerativen Erkrankung, der frontotemporalen Demenz (FTD). Einige Menschen mit diesem Gen entwickeln nur Symptome von ALS, einige nur von FTD, und einige haben Symptome beider Störungen. Es gibt viele Theorien darüber, wie C9orf72 Krankheiten verursacht, und ist Gegenstand intensiver Forschung.

SOD1

Mutationen in der Cu / Zn-Superoxiddismutase (SOD1) wurden erstmals 1993 beschrieben, und SOD1 war das erste mit ALS assoziierte Gen. Es macht etwa 10-20% der familiären ALS und 1-2% der sporadischen ALS aus. Es wird dominant vererbt. SOD1 ist ein reichlich vorhandenes Enzym in Zellen, das dazu dient, Zellen vor Stoffwechselabfällen zu schützen, die Schaden anrichten können, wenn sie nicht unschädlich gemacht werden. Wie SOD1-Mutationen ALS verursachen, ist unbekannt. Es ist klar, dass die Krankheit nicht auf mangelnde Funktion des Proteins zurückzuführen ist, da das Löschen des Gens in Tiermodellen keine ALS verursacht. Stattdessen scheint es eine neue toxische Funktion zu übernehmen, die möglicherweise mit einer Zunahme der Tendenz mutierter SOD1-Moleküle zusammenhängt, sich in Motoneuronen und Astrozyten (Zellen, die bei ALS absterben) zu aggregieren und Klumpen zu bilden. Erfahren Sie mehr über SOD1.

NEK1

Mutationen in NEK1, die 2016 durch eine globale Anstrengung von Project MinE entdeckt wurden, sind sowohl bei sporadischen als auch bei familiären Formen von ALS vorhanden. Zusammen ist NEK1 mit 3% aller ALS-Fälle assoziiert. Derzeit wird geforscht, um die Rolle von NEK1 bei ALS-Erkrankungen, deren Vererbung und andere wichtige Fragen zu verstehen. Erfahren Sie mehr über diese wichtige Genentdeckung.

TDP43

Das DNA-bindende Protein 43 (TDP43) wurde 2008 mit ALS in Verbindung gebracht. Mutationen in TDP43 verursachen eine dominante Form von ALS und sind für etwa 4% der familiären ALS und etwa 1% der sporadischen ALS verantwortlich. Die normale Rolle des TDP43-Proteins umfasst die Bindung an RNA, das genetische Botenmolekül. Mutationen im TDP43-Gen führen dazu, dass sich das TDP43-Protein in Motoneuronen falsch lokalisiert, weg vom Kern, wo es normalerweise gefunden wird, und in das Zytoplasma (das Material, das den Kern umgibt), wo es sich zu Klumpen aggregiert, die unter dem Mikroskop sichtbar sind. In fast allen Fällen von ALS (mit Ausnahme von SOD1-Fällen) kann, obwohl TDP43-Mutationen fehlen, abnormal akkumuliertes TDP43 nachgewiesen werden, was darauf hindeutet, dass TDP43 eine zentrale Rolle bei vielen Formen von ALS spielen kann.

FUS

Fused in sarcoma (FUS) wurde auch entdeckt, um eine Rolle bei ALS im Jahr 2008 zu spielen. Wie TDP43 wird es dominant vererbt. Es ist verantwortlich für etwa 5% der familiären ALS und etwa 1% der sporadischen ALS. Es ist strukturell sehr ähnlich zu TDP43 und ist auch ein RNA-bindendes Protein und kann eine ähnliche normale Rolle in der Zelle spielen. FUS und TDP43 können tatsächlich als Teil ihrer normalen Funktion interagieren.

UBQLN2

Ubiquilin-2 (UBQLN2) wurde 2011 mit ALS in Verbindung gebracht. Im Gegensatz zu allen anderen bekannten ALS-Genen befindet sich das Ubiquilin-2-Gen auf dem X-Chromosom, einem der Chromosomen, die das Geschlecht bestimmen. Männer tragen nur ein X-Chromosom, während Frauen zwei tragen. Trotzdem entwickeln sowohl Männer als auch Frauen ALS aufgrund von Ubiquilin-2-Mutationen. Die normale Funktion des Proteins besteht darin, beschädigte oder defekte Proteine in der Zelle abzubauen. Es ist wahrscheinlich, dass Mutationen im Gen diese Funktion stören und zur Ansammlung von schädlichem Material in der Zelle führen können.

KIF5A

KIF5A oder Kinesin-Familienmitglied 5A wurde im März 2018 durch eine internationale Sequenzierungskooperation mit ALS in Verbindung gebracht. Mutationen, die zur familiären ALS beitragen, scheinen autosomal dominant vererbt zu werden. Menschen mit familiären KIF5A-Mutationen zeigen eine verlängerte Überlebensrate von durchschnittlich 10 Jahren. KIF5A ist ein auf Mikrotubuli basierendes Motorprotein, das am Transport von Proteinfracht in der Zelle beteiligt ist. Kinesine spielen eine wichtige Rolle beim Transport entlang eines Motoneuron-Axons (axonaler Transport), der für die Gesundheit von Motoneuronen entscheidend ist. Erfahren Sie mehr über KIF5A hier und hier.

Andere ALS-Gene

Andere genetische Varianten von ALS betreffen relativ wenige Menschen. Nichtsdestotrotz kann das Verständnis, wie sie die Krankheit verursachen, große Einblicke in den Krankheitsprozess bieten, was zu neuen therapeutischen Zielen führen könnte. Diese Gene umfassen VCP (Vlosin-haltiges Protein), ALS2 (alsin), SETX (Senataxin), ANG (Angiogenin), PFN1 (Profilin-1), MATR3 (Matrin-3), CHCHD10 (Coiled-Coil-Helix-Coiled-Coil-Helix-Domäne, die 10 enthält), TUBA4A (Tubulin, Alpha 4A), TBK1 (TANK-bindende Kinase 1), NEK1, C21orf2 und OPTN ( optineurin), unter anderem. Viele der Genmutationen sind in Proteinen ähnlicher Funktion und können in diejenigen gruppiert werden, die an der Zellaxondynamik beteiligt sind, und diejenigen, die an der Clearance-Maschinerie der Zelle beteiligt sind, um nur einige zu nennen.

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