Articles

genetik

oversigt

sporadiske og familiære ALS

cirka 90% tilfælde af ALS kaldes “sporadisk”, hvilket betyder, at årsagen eller årsagerne til sygdommen er ukendte. 5-10% af tilfældene skyldes genetiske mutationer og arves fra et familiemedlem. Hvis der er to eller flere familiemedlemmer med ALS, betragtes sygdommen som familiær. Der er et stigende antal genmutationer, der er blevet identificeret både hos familiære og tilsyneladende sporadiske patienter. Klinikere erkender, at klassificeringen af sporadisk og familiær ikke er klar, som den oprindeligt blev antaget. Det er sandsynligt, at genetik spiller en væsentlig rolle i sporadisk ALS. 60% af generne forbundet med familiær ALS er blevet identificeret.

gener og mutationer

gener er strenge af DNA, der giver instruktioner eller kode til fremstilling af proteiner. Proteiner er de vigtigste komponenter i alle typer celler, der styrer reaktioner og tilvejebringer struktur. Gener er bundet sammen for at danne kromosomer, som ligger i kernen i hver celle. Kromosomer og de gener, de indeholder, er arvet, der går fra forælder til barn.

en mutation er en fejl i DNA-instruktionerne, hvilket normalt får cellen til at fremstille enten for lidt protein eller for meget protein eller et defekt protein. Forskellige mutationer kan forårsage forskellige effekter. Enhver ændring i det normale protein kan være skadeligt for cellen og kan forårsage sygdom. For eksempel, tab af funktion af angiogeninproteinet på grund af mutation i genet menes at være knyttet til nogle tilfælde af ALS. En forøgelse af en ny og toksisk funktion af SOD1-proteinet er sandsynligvis, hvordan mutation af SOD1-genet forårsager ALS.

en mutation kan også være skadelig, ikke fordi den ændrer proteinet kodet af genet, men på grund af dets virkning på RNA. En type RNA, kaldet messenger RNA (mRNA), er en mellemmand eller messenger mellem gen og protein. For at fremstille et protein bruger cellen først DNA-genet til at danne en mRNA-kopi. Denne mRNA-kopi bruges derefter til at give “arbejdsinstruktionerne” til fremstilling af proteinet. Efter at det er dannet, og før det bruges til at fremstille protein, behandles RNA på flere forskellige måder. Fejl i RNA-behandling kan forårsage sygdom. For eksempel kan c9orf72-genet forårsage ALS på grund af akkumuleringer af RNA, der opstår, når genet muteres. FUS-og TDP43-mutationer kan forringe den normale behandling af RNA fra en lang række gener, hvilket fører til ALS.

Arvemønstre

gener er til stede i par, en kopi arvet fra hver forælder. For de fleste als-gener er der kun brug for en muteret kopi for at forårsage sygdom. Dette kaldes et” dominerende ” gen. For andre gener skal begge kopier muteres for at forårsage sygdom. Dette kaldes et” recessivt ” gen.

under dannelse af æg og sæd opdeles genpar, så et æg (eller sæd) kun indeholder en genkopi. Hvis en forælder bærer en kopi af sygdomsgenet, er der en 50-50 chance for at passere sygdomsgenet til et enkelt barn. Hvis sygdomsgenet er dominerende, udvikler barnet sygdommen (da kun en kopi er nødvendig). Hvis genet er recessivt, skal barnet arve to sygdomsgener, en fra hver forælder. Hvis begge forældre bærer en kopi af dette recessive gen, er chancerne for, at et barn arver to kopier og udvikler sygdom, 25%.

hvad ALS Association gør

ALS er bemærkelsesværdigt ens, uanset om det er arvet eller forekommer hos en person spontant uden familiehistorie af sygdommen. Derfor vil indsigt opnået ved at studere genetiske former for sygdommen sandsynligvis også gavne dem med sporadisk ALS. Terapier med det formål at korrigere konsekvenserne af genmutationer kan føre til behandling for alle tilfælde af ALS. ALS Association har foretaget betydelige investeringer i at identificere nye gener for ALS og har støttet alle de store genopdagelser. De to milepælsopdagelser er SOD1-genmutationerne i 1993 (de første mutationer identificeret for ALS) og C9orf72 i 2011, det mest almindelige gen forbundet med ALS. Foreningen investerer i store, globale ‘big data’ – initiativer, som f.eks. Foreningen investerer også i genterapi, RNA-Terapi og trofiske faktorer.

hvorfor det betyder noget

fem til 10 procent af ALS-tilfælde er familiære, hvilket betyder, at personen arvede et muteret gen fra sin forælder. Det er meget sandsynligt, at genetik direkte eller indirekte bidrager til en meget større procentdel af ALS-tilfælde.

flere store ‘store data’ bestræbelser på at sekvensere genomerne på 1.000 s mennesker er stigende. Mere end 25 als-gener er blevet identificeret siden opdagelsen af SOD1 i 1993. Med et boom i sekventeringsteknologi til at læse DNA fra en persons genom og lavere omkostninger til at udføre sekventeringseksperimenter er genopdagelse eksploderet. Siden Ice Bucket Challenge i 2014 er der opdaget fire nye gener, TBK1, TUBA4A og nu NEK1 og C21orf2, og yderligere to gener (MOBP og SCFD1), som er stærkt forbundet med ALS, blev alle støttet af ALS Association.

nedenfor information om de mest kendte als-gener.

C9ORF72

mutationer i dette gen, opdaget i 2011, er den mest almindelige genetiske årsag til ALS. Dets navn henviser til placeringen af genet “åben læseramme” på kromosom 9. Mutationer i dette gen tegner sig for mellem 25% og 40% af alle familiære ALS-tilfælde (afhængigt af befolkningen) og også cirka 7% af sporadiske ALS-tilfælde. Genmutationen ser ud til at virke på en dominerende måde. Dette gen forårsager også 25% af en anden neurodegenerativ sygdom, kaldet frontotemporal demens (FTD). Nogle mennesker med dette gen vil kun udvikle symptomer på ALS, nogle kun af FTD, og nogle vil have symptomer på begge lidelser. Der er mange teorier om, hvordan C9orf72 forårsager sygdom, og er genstand for en hel del intens forskning.

SOD1

mutationer i CU/N superkildesimutase (SOD1) blev først beskrevet i 1993, og SOD1 var det første gen associeret med ALS. Det tegner sig for omkring 10-20% af familiær ALS og 1-2% sporadisk als. Det er arvet på en dominerende måde. SOD1 er et rigeligt middel i celler, der tjener til at holde celler sikre mod metabolisk affald, der kan skade, hvis det ikke gøres harmløst. Hvordan SOD1-mutationer forårsager ALS er ukendt. Det er klart, at sygdom ikke skyldes manglende funktion af proteinet, da sletning af genet i dyremodeller ikke forårsager ALS. I stedet ser det ud til at påtage sig en ny toksisk funktion, muligvis relateret til en stigning i tendensen af mutante SOD1-molekyler til at aggregere og danne klumper i motorneuroner og astrocytter (celler, der dør i ALS). Læs mere om SOD1.

NEK1

opdaget i 2016 gennem en global indsats fra Project MinE, mutationer i NEK1 er til stede i både sporadiske og familiære former for ALS. Sammen er NEK1 forbundet med 3% af alle ALS-tilfælde. Forskning er i øjeblikket i gang for at forstå nek1 ‘ s rolle i ALS sygdom, hvordan den er arvet og andre vigtige spørgsmål. Lær mere om denne vigtige genopdagelse.

TDP43

tjære-DNA-bindende protein 43 (TDP43) blev knyttet til ALS i 2008. Mutationer i TDP43 forårsager en dominerende form for ALS og er ansvarlige for omkring 4% af familiær ALS og omkring 1% af sporadisk als. Den normale rolle af tdp43-proteinet inkluderer binding til RNA, det genetiske messenger-molekyle. Mutationer i TDP43-genet får tdp43-proteinet til at forkert lokaliseres i motorneuroner væk fra kernen, hvor det normalt findes, og ind i cytoplasmaet (materialet omkring kernen), hvor det samles i klumper, der kan ses under mikroskopet. I næsten alle tilfælde af ALS (undtagen SOD1-tilfælde), selvom TDP43-mutationer er fraværende, kan unormalt akkumuleret TDP43 detekteres, hvilket antyder, at TDP43 kan spille en central rolle i mange former for ALS.

FUS

smeltet i sarkom (FUS) blev også opdaget at spille en rolle i ALS i 2008. Ligesom TDP43 arves den på en dominerende måde. Det er ansvarlig for omkring 5% af familiær ALS og omkring 1% af sporadisk als. Det er strukturelt meget lig TDP43 og er også et RNA-bindende protein og kan spille en lignende normal rolle i cellen. FUS og TDP43 kan faktisk interagere som en del af deres normale funktion.

UBLN2

allestedsnærværende-2 (UBLN2) blev knyttet til ALS i 2011. I modsætning til alle andre kendte als-gener ligger allestedsnærværende-2-genet på kromosom, en af de kromosomer, der bestemmer køn. Mænd bærer kun et kromosom, mens kvinder bærer to. På trods af dette udvikler både mænd og kvinder ALS på grund af allestedsnærværende-2 mutationer. Proteinets normale funktion er at hjælpe med at nedbryde beskadigede eller defekte proteiner i cellen. Det er sandsynligt, at mutationer i genet forstyrrer denne funktion og kan føre til ophobning af skadeligt materiale i cellen.

KIF5A

KIF5A, eller kinesin-familiemedlem 5A, blev knyttet til ALS i Marts 2018 af et internationalt sekventeringssamarbejde. Mutationer, der bidrager til familiær ALS, ser ud til at være arvet på en autosomal dominerende måde. Mennesker med familiære KIF5A-mutationer viser en udvidet overlevelsesrate på 10 år i gennemsnit. KIF5A er et mikrotubuli-baseret motorprotein involveret i transport af proteinfragt i cellen. Kinesiner spiller en vigtig rolle i transport langs en motorneuronakson (aksonal transport), hvilket er afgørende for motorneurons sundhed. Læs mere om KIF5A her og her.

andre als-gener

andre genetiske varianter af ALS påvirker relativt få mennesker. Ikke desto mindre kan forståelse af, hvordan de forårsager sygdommen, give stor indsigt i sygdomsprocessen, hvilket kan føre til nye terapeutiske mål. Disse gener omfatter VCP (valosin-holdigt protein), ALS2 (alsin), ang (angiogenin), pfn1 (profilin-1), MATR3 (matrin-3), CHCHD10 (coiled-coiled-spiral-coiled-coiled-coiled-spiral-spiral domæne indeholdende 10), TUBA4A (tubulin, alpha 4A), TBK1 (TANKBINDENDE kinase 1), NEK1, C21orf2 og OPTN (optineurin), blandt andre. Mange af genmutationerne er i proteiner med lignende funktion og kan grupperes i dem, der er involveret i celleakson-dynamik og dem, der er involveret i cellens clearance-maskiner, for at nævne nogle få.

se Genetikstøtterse alle videnskabelige Fokusområderse ordliste over udtryk

Skriv et svar

Din e-mailadresse vil ikke blive publiceret.