Articles

Genetiky

Přehled

Sporadický a familiární ALS

Přibližně 90% případů ALS jsou tzv. “sporadických”, což znamená, příčinu nebo příčiny nemoci jsou neznámé. Přibližně 5-10% případů je způsobeno genetickými mutacemi a je zděděno od člena rodiny. Pokud jsou s ALS dva nebo více členů rodiny, považuje se onemocnění za familiární. Existuje rostoucí počet genových mutací, které byly identifikovány jak u familiárních, tak u zdánlivě sporadických pacientů. Kliničtí lékaři uznávají, že klasifikace sporadických a familiárních není jasná, jak se původně myslelo. Je pravděpodobné, že genetika hraje významnou roli v sporadické ALS. Bylo identifikováno přibližně 60% genů spojených s familiární ALS.

geny a mutace

geny jsou řetězce DNA, které poskytují pokyny nebo kód pro výrobu proteinů. Proteiny jsou hlavními složkami všech typů buněk, kontrolují reakce a poskytují strukturu. Geny jsou spojeny dohromady za vzniku chromozomů, které jsou umístěny v jádru každé buňky. Chromozomy a geny, které obsahují, jsou zděděny a přecházejí z rodiče na dítě.

mutace je chyba v DNA podle pokynů, obvykle způsobuje buňky, aby se buď příliš málo bílkovin, nebo příliš mnoho bílkovin, nebo vadné bílkoviny. Různé mutace mohou způsobit různé účinky. Jakákoli změna normálního proteinu může být pro buňku škodlivá a může způsobit onemocnění. Například, ztráta funkce angiogenin proteinu v důsledku mutace v genu je myšlenka být spojen některých případech ALS. Zisk nové a toxické funkce proteinu superoxiddismutázy 1 (SOD1) je pravděpodobně způsob, jakým mutace genu SOD1 způsobuje ALS.

mutace může být také škodlivá ne proto, že mění protein kódovaný genem, ale kvůli jeho účinku na RNA. Jeden typ RNA, nazývaný messenger RNA (mRNA), je prostředníkem nebo poslem mezi genem a proteinem. K vytvoření proteinu buňka nejprve použije Gen DNA k vytvoření kopie mRNA. Tato kopie mRNA se pak používá k poskytnutí “pracovních pokynů” k výrobě proteinu. Po vytvoření a před použitím k výrobě bílkovin se RNA zpracovává několika různými způsoby. Chyby při zpracování RNA mohou způsobit onemocnění. Například Gen C9ORF72 může způsobit ALS v důsledku akumulace RNA, ke které dochází, když je gen mutován. Mutace FUS a TDP43 mohou narušit normální zpracování RNA z široké škály genů, což vede k ALS.

vzory dědičnosti

geny jsou přítomny ve dvojicích, jedna kopie zděděná od každého rodiče. U většiny genů ALS je k vyvolání onemocnění zapotřebí pouze jedna mutovaná kopie. Tomu se říká “dominantní” gen. U jiných genů musí být obě kopie mutovány, aby způsobily onemocnění. Tomu se říká “recesivní” gen.

během tvorby vajíček a spermií se genové páry rozdělí, takže vajíčko (nebo spermie) obsahuje pouze jednu genovou kopii. Pokud rodič nese jednu kopii genu nemoci, existuje 50-50 šance, že tento gen choroby předá kterémukoli dítěti. Pokud je gen choroby dominantní, dítě vyvine onemocnění (protože je zapotřebí pouze jedna kopie). Pokud je gen recesivní, dítě bude muset zdědit dva geny nemoci, jeden od každého rodiče. Pokud oba rodiče nesou jednu kopii tohoto recesivního genu, pravděpodobnost, že jedno dítě zdědí dvě kopie a vyvine onemocnění, je 25%.

co dělá asociace ALS

ALS je pozoruhodně podobné, ať už je zděděno nebo se objevuje u osoby spontánně bez rodinné anamnézy onemocnění. Poznatky získané studiem genetických forem onemocnění proto pravděpodobně prospějí i těm, kteří mají sporadické ALS. Terapie zaměřené na nápravu důsledků genových mutací mohou vést k léčbě všech případů ALS. Asociace ALS významně investovala do identifikace nových genů pro ALS a podpořila všechny hlavní objevy genů. Dva významné objevy jsou mutace genu SOD1 v roce 1993 (první mutace identifikované pro ALS) a C9orf72 v roce 2011, nejběžnější gen spojený s ALS. Sdružení investuje do velkých globálních iniciativ “velkých dat”, jako je New York Genome Center a Project MinE, které umožňují velké úsilí o sekvenování a identifikaci genů. Asociace také investuje do genové terapie, terapie RNA a trofických faktorů.

proč na tom záleží

pět až 10 procent případů ALS je familiární, což znamená, že osoba zdědila mutovaný gen od svého rodiče. Je velmi pravděpodobné, že genetika přímo nebo nepřímo přispívá k mnohem většímu procentu případů ALS.

mnohočetné velké “velké datové” snahy o sekvenci genomů 1000 S lidí jsou na vzestupu. Od objevu SOD1 v roce 1993 bylo identifikováno více než 25 genů ALS. S rozmachem sekvenční technologie pro čtení DNA genomu člověka a nižšími náklady na provádění sekvenačních experimentů explodoval objev genů. Vzhledem k tomu, Ice Bucket Challenge v roce 2014, čtyři nové geny byly objeveny, TBK1, TUBA4A a teď NEK1 a C21orf2, a další dva geny (MOBP a SCFD1), které jsou silně spojené s ALS byly všechny podporovány ALS Association.

níže informace o nejběžněji známých genech ALS.

C9ORF72

mutace v tomto genu, objevené v roce 2011, jsou nejčastější genetickou příčinou ALS. Jeho název odkazuje na pozici genu “otevřený čtecí rámec” na chromozomu 9. Mutace v tomto genu představují mezi 25% a 40% všech familiárních případů ALS (v závislosti na populaci) a také přibližně 7% sporadických případů ALS. Zdá se, že genová mutace působí dominantním způsobem. Tento gen také způsobuje 25% jiného neurodegenerativního onemocnění, nazývaného frontotemporální demence (FTD). U některých lidí s tímto genem se vyvinou příznaky pouze ALS, někteří pouze FTD a někteří budou mít příznaky obou poruch. Existuje mnoho teorií o tom, jak C9orf72 způsobuje onemocnění, a je předmětem velkého intenzivního výzkumu.

SOD1

Mutace v Cu/Zn superoxiddismutázu (SOD1) byla poprvé popsána v roce 1993, a SOD1 byl první gen asociovaný s ALS. To představuje asi 10-20% familiární ALS a 1-2% sporadické ALS. Je zděděna dominantním způsobem. SOD1 je hojný enzym v buňkách, který slouží k udržení buněk v bezpečí před metabolickým odpadem, který může způsobit poškození, pokud není neškodný. Jak mutace SOD1 způsobují ALS, není známo. Je zřejmé, že onemocnění není způsobeno nedostatečnou funkcí proteinu, protože odstranění genu na zvířecích modelech nezpůsobuje ALS. Místo toho se zdá, že přebírá nějakou novou toxickou funkci, pravděpodobně související se zvýšením tendence mutantních molekul SOD1 agregovat a tvořit shluky v motorických neuronech a astrocytech(buňky, které umírají v ALS). Další informace o SOD1.

NEK1

objevené v roce 2016 prostřednictvím globálního úsilí Project MinE, mutace v NEK1 jsou přítomny v sporadických i familiárních formách ALS. Společně je NEK1 spojen s 3% všech případů ALS. V současné době probíhá výzkum s cílem porozumět úloze NEK1 u onemocnění ALS, jak se dědí a dalším důležitým otázkám. Další informace o tomto důležitém objevu genů.

TDP43

TAR DNA vazebný protein 43 (TDP43) byl spojen s ALS v roce 2008. Mutace v TDP43 způsobují dominantní formu ALS a jsou zodpovědné za asi 4% familiární ALS a asi 1% sporadické ALS. Normální role proteinu TDP43 zahrnuje vazbu na RNA, molekulu genetického posla. Mutace v TDP43 genu způsobují TDP43 bílkovin mislocalize v motorových neuronů, daleko od jádra, kde je normálně nalezena, a do cytoplasmy (materiál obklopující jádro), kde sloučí do shluků, které lze vidět pod mikroskopem. Téměř ve všech případech ALS (s výjimkou případů SOD1), i když mutace TDP43 chybí, lze detekovat abnormálně nahromaděné TDP43, což naznačuje, že TDP43 může hrát klíčovou roli v mnoha formách ALS.

FUS

fúzovaný v sarkomu (FUS) byl také objeven, že hraje roli v ALS v roce 2008. Stejně jako TDP43 se dědí dominantním způsobem. Je zodpovědný za asi 5% familiární ALS a asi 1% sporadické ALS. Je strukturálně velmi podobný TDP43 a je také protein vázající RNA a může hrát podobnou normální roli v buňce. FUS a TDP43 mohou ve skutečnosti interagovat jako součást své normální funkce.

UBQLN2

Ubiquilin-2 (UBQLN2) byl spojen s ALS v roce 2011. Na rozdíl od všech ostatních známých genů ALS se Gen ubiquilin-2 nachází na chromozomu X, jednom z chromozomů, které určují pohlaví. Muži nesou pouze jeden chromozom X, zatímco ženy nesou dva. Navzdory tomu se u mužů i žen vyvine ALS kvůli mutacím ubiquilin-2. Normální funkcí proteinu je pomoci degradovat poškozené nebo defektní proteiny v buňce. Je pravděpodobné, že mutace v genu interferují s touto funkcí a mohou vést k akumulaci škodlivého materiálu v buňce.

KIF5A

KIF5A, nebo kinesin člena rodiny 5A, byl spojen s ALS v Březnu 2018 mezinárodní sekvenování spolupráci. Mutace přispívající k familiární ALS se zdají být zděděny autosomálně dominantním způsobem. Lidé s familiárními mutacemi kif5a vykazují v průměru prodlouženou míru přežití 10 let. KIF5A je motorický protein na bázi mikrotubulů, který se podílí na transportu proteinového nákladu v buňce. Kineziny hrají důležitou roli v transportu podél axonu motorického neuronu (axonální transport), který je zásadní pro zdraví motorických neuronů. Další informace o KIF5A naleznete zde a zde.

jiné als geny

jiné genetické varianty ALS postihují relativně málo lidí. Pochopení toho, jak způsobují onemocnění, však může nabídnout velký pohled na proces onemocnění, což by mohlo vést k novým terapeutickým cílům. Tyto geny zahrnují VCP (valosin-obsahující protein), ALS2 (alsin), SETX (senataxin), ANG (angiogenin), PFN1 (profilin-1), MATR3 (matrine-3), CHCHD10 (coiled-coil-helix-coiled-coil-helix domény obsahující 10), TUBA4A (tubulin, alfa 4A), TBK1 (TANK-vazba kinázy 1), NEK1, C21orf2 a OPTN (optineurin), mezi ostatními. Mnoho genových mutací je v proteinech podobné funkce a lze je seskupit do těch, které se podílejí na dynamice buněčných axonů, a těch, které se podílejí na clearance buňky.

viz genetika Grantypodívejte se na všechny oblasti vědeckého zaměření pohled Slovníček pojmů

Napsat komentář

Vaše e-mailová adresa nebude zveřejněna.